Có mấy giai đoạn phát triển thuốc mới
|
 Mỗi năm thế giới xuất hiện liên tục các loại bệnh mới, virus lạ trong khi những bệnh cũ còn chưa có thuốc điều trị đặc hiệu. Hoặc đã có thuốc điều trị rồi nhưng hiệu quả chưa cao, còn nhiều tác dụng phụ nên các tập đoàn dược phẩm hàng đầu thế giới luôn luôn nghiên cứu, tìm tòi làm sao để phát minh ra được thuốc mới. Theo một chuyên gia dược phẩm có thâm niên đang công tác tại một doanh nghiệp dược phẩm đa quốc gia thì nghiên cứu thuốc là nghiên cứu đắt đỏ nhất trong các loại nghiên cứu. Tính trung bình, mỗi một thuốc mới khi hoàn tất nghiên cứu đưa ra thị trường có thể tốn kém hàng trăm triệu USD. Và tùy từng công ty, nhưng chi phí cho R&D của họ vào khoảng từ 17-25% doanh số mỗi năm, đó là những con số cực lớn. Chính vì thế khi một thuốc mới được phát minh ra họ được cấp sáng chế độc quyền (patent) và được bảo hộ trong vòng 10-15 năm bán độc quyền nhằm thu lại những chi phí họ bỏ ra nghiên cứu và tái đầu tư nghiên cứu thuốc mới. Những thuốc này gọi là thuốc Brand Name. Sau khi hết thời gian bảo hộ, vì sức khoẻ của nhân loại, những hãng thuốc Brand name bắt buộc phải công bố cách thức sản xuất hoạt chất này cho thế giới, và các hãng thuốc nhỏ hơn bắt tay vào sản xuất thuốc này với giá thành rẻ hơn nhằm tiếp cận với tất cả mọi người. Thuốc này được gọi là thuốc Generic. Cá biệt, cũng có những trường hợp thuốc vừa nghiên cứu xong, nhưng đứng trước đại dịch toàn cầu, hãng thuốc Brand name không kịp sản xuất và họ công bố luôn cách thức điều chế hoạt chất đó, như vụ hãng dược phẩm Hoffmann - La Roche với thuốc Tamiflu trong đại dịch SARS. Chính vì lợi nhuận khổng lồ trong việc sản xuất thuốc nên nhằm tránh việc những hãng thuốc lợi dụng, đưa những thuốc không đủ an toàn, thiếu hiệu quả hay thậm chí vi phạm những chuẩn mực đạo đức nên tất cả các nghiên cứu khi bắt đầu tiến hành phải nộp đơn xin nghiên cứu lên FDA ( Food and Drug Administration) và FDA sẽ thành lập một Hội đồng đạo đức IRB (Institutional Review Boards) và IEC (Independent Ethical Committee) nhằm bảo vệ quyền lợi và sức khoẻ của những người tham gia nghiên cứu. Hội đồng này độc lập với tất cả các cơ quan, không chịu sự chi phối từ bất cứ đâu. Và tất cả các nghiên cứu liên quan đến con người đều phải được IRB xem xét. Và trong suốt quá trình thử nghiệm, các công ty tài trợ cho nghiên cứu phải gửi toàn bộ các báo cáo thường xuyên lên IRB xem xét. Và chỉ cần nghiên cứu này rơi vào tình trạng nguy hiểm cho bệnh nhân mà không rõ nguyên nhân, IRB hoàn toàn có thể bắt buộc dừng nghiên cứu. Thế nên, có thể trong cả nghìn loại hoạt chất nghiên cứu, chỉ có 1 loại hoạt chất thành công. Điều này nó cũng làm chi phí nghiên cứu bị đội lên cao ngất ngưởng, nhưng bù lại nó đem lại sự an toàn cho người sử dụng. Để nghiên cứu thuốc, đầu tiên phải hiểu cơ chế của bệnh mà định đúng thuốc điều trị. Phải nghiên cứu cơ chế này ở mức độ phân tử. Từ đó sáng tỏ về nguyên nhân của bệnh, xác định dùng thuốc can thiệp vào quá trình nào trong cơ chế bệnh sinh, từ đó mới xác định mục tiêu (target) và chọn một phân tử làm đích tác dụng của thuốc. Sau khi xác định được mục tiêu, phải đánh giá và chứng minh được rằng mục tiêu định can thiệp có liên quan đến cơ chế sinh bệnh hay phát triển của bệnh và dùng cái gì để có thể tác động lên trên mục tiêu, trên chuỗi quá trình đó. Tiếp theo là giai đoạn tìm kiếm thuốc tác động lên mục tiêu đó. Lúc này, có hàng ngàn hoạt chất được gọi là ứng viên thuốc (Drug candidates), qua quá trình chỉnh sửa, loại bớt để hình thành các cấu trúc thuốc, bắt đầu cho thử nghiệm tiền lâm sàng (Preclinical) Thử nghiệm tiền lâm sàng Thử nghiệm tiền lâm sàng là thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, trên cơ thể động vật trước khi được thử nghiệm trên người. FDA quy định tất cả các thuốc trước khi thử nghiệm trên người đều phải qua bước này. Ở đây có 2 loại thử nghiệm là invitro và invivo. Invitro là thử nghiệm trong ống nghiệm, Invivo là thử nghiệm trên động vật (chuột, thỏ…) Trong giai đoạn này, các nhà nghiên cứu sẽ tìm hiểu cơ chế hoạt động của thuốc như thế nào, có tác động theo đúng ý muốn hay không, độ an toàn trên động vật ra sao. Sau khi vượt qua được yêu cầu của FDA, nhà sản xuất mới tiến tới bước nghiên cứu trên người và nghiên cứu này gọi là nghiên cứu lâm sàng (Clinical trials) Nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn này rất quan trọng và để thành công một thuốc mới cũng khá lâu, thường mất từ 5-7 năm. Việc đầu tiên, các hãng dược phải nộp đơn xin nghiên cứu thuốc mới cho FDA và FDA sẽ thành lập IRB và IEC như đã nói ở trên. Quá trình nghiên cứu này có 4 phase và 3 phase đầu quan trọng nhất * Phase I: Thử nghiệm đầu tiên trên người với 1 nhóm nhỏ người tình nguyện khỏe mạnh Nghiên cứu này thường được tiến hành với 20 - 100 người tình nguyện khỏe mạnh. Mục đích chính của nghiên cứu thử nghiệm phase I là kiểm tra về tính an toàn trên người của thuốc. Các nhà nghiên cứu sẽ tiến hành thu thập các thông số dược động học của thuốc: Hấp thụ ra sao, chuyển hóa và thải trừ như thế nào trong cơ thể. Đồng thời họ cũng có thể nghiên cứu về dược lý học của thuốc: Chúng có gây ra tác dụng phụ không, có gây được tác dụng như mong muốn không. Những thử nghiệm này được thiết kế ra nhằm giúp cho các nhà nghiên cứu xác định được khoảng liều an toàn và quyết định liệu nó có nên được tiếp tục phát triển nữa không. * Phase II: Thử nghiệm trên một nhóm nhỏ bệnh nhân Ở phase II, các nhà nghiên cứu sẽ đánh giá tác dụng của ứng viên thuốc trên khoảng 100 - 500 bệnh nhân và kiểm tra các tác dụng phụ ngắn hạn có thể xảy ra (hiện tượng bất lợi) và các rủi ro do thuốc gây ra. Họ cũng phải trả lời các câu hỏi sau: thuốc có hoạt động theo cơ chế mong muốn không, có thể cải thiện được tình hình bệnh không. Các nhà nghiên cứu cũng phải phân tích được mức liều tối ưu và lịch trình liều dùng của thuốc. Nếu thuốc vẫn đưa ra được các kết quả tốt, có nhiều hi vọng thì họ sẽ chuẩn bị tiếp tục tiến hành thử nghiệm lớn hơn - thử nghiệm phase III * Phase III: Thử nghiệm trên một nhóm lớn bệnh nhân để chứng minh về tác dụng và độ an toàn. Thử nghiệm phase III được thực hiện trên một số lượng lớn người bệnh khoảng vài ngàn người, cá biệt có nghiên cứu tới vài chục ngàn người để đưa ra được các dữ liệu thống kê có ý nghĩa về độ an toàn, tác dụng và mối quan hệ giữa lợi ích - nguy cơ của thuốc. Đây là phase quyết định xem thuốc có tác dụng và hiệu quả hay là không. Nó cũng cung cấp các cơ sở cho việc ghi nhãn hướng dẫn sử dụng (ví dụ thông tin về các tương tác khi sử dụng cùng thuốc khác). Thử nghiệm phase III là thử nghiệm dài nhất và tốn kém nhất. Để có được một nhóm bệnh nhân đủ lớn và đa dạng, người ta đã phải tiến hành thử nghiệm tại hàng trăm nơi khắp các vùng khác nhau trên thế giới. Phase III cũng là phase các hoạt chất trong nghiên cứu thất bại nhiều nhất, các tập đoàn dược phẩm khổng lồ như Pfizer, Roche, Novatis…. cũng ngậm ngùi tiêu tốn cả vài trăm triệu cho đến cả tỷ USD khi không giải trình được nguyên nhân thuyết phục với IRB. Thế nên vượt qua được nghiên cứu này là coi như đã thành công. Sau khi nghiên cứu phase III thực hiện xong, các tập đoàn dược phẩm nộp hồ sơ lên FDA để được chấp thuận phê chuẩn thuốc mới. FDA sẽ xem xét vô cùng nghiêm ngặt về mặt chuyên môn và cân nhắc giữa những lợi ích mà thuốc đem lại. Xem xét hiệu quả của thuốc rồi trả lời chấp thuận hay không. * Phase IV: Sau khi thuốc tung ra thị trường Sau khi sản xuất hàng loạt và tung ra thị trường điều trị trên số lượng lớn bệnh nhân, FDA tiếp tục yêu cầu các hãng dược phải theo dõi, gửi báo cáo định kỳ và cảnh giác dược. Nếu xảy ra các trường hợp phản ứng phụ nghiêm trọng, thuốc đó hoàn toàn có thể bị rút giấy phép bất kỳ lúc nào. Thuốc Vaiox của Pfizer bị rút giấy phép khi đã đưa ra lưu hành rộng rãi là một ví dụ. Quy trình nghiên cứu thuốc điều trị cho con người là quy trình hết sức nghiêm ngặt và hầu như không được phép có lỗ hổng. Bất cứ loại thuốc nào muốn bán trên thế giới đều phải qua quy trình nghiên cứu này. Phát triển thuốc là quá trình đưa một loại dược phẩm mới ra thị trường một khi hợp chất đầu đã được xác định thông qua quá trình phát hiện thuốc. Nó bao gồm các nghiên cứu tiền lâm sàng trên các vi sinh vật và động vật, nộp đơn xin tình trạng pháp lý, chẳng hạn như thông qua Hoa Kỳ Food and Drug Administration cho một loại thuốc mới nghiên để bắt đầu thử nghiệm lâm sàng trên con người, và có thể bao gồm các bước có được sự chấp thuận quy định với một ứng dụng thuốc mới để tiếp thị thuốc.[1][2]
Nhìn rộng ra, quá trình phát triển thuốc có thể được chia thành công việc lâm sàng và tiền lâm sàng. Dòng thời gian hiển thị các giai đoạn phê duyệt thuốc và các giai đoạn nghiên cứu [3] Tiền lâm sàngCác thực thể hóa học mới (NCE, còn được gọi là các thực thể phân tử mới hoặc NMEs) là các hợp chất xuất hiện từ quá trình khám phá thuốc. Chúng có hoạt động hứa hẹn chống lại một mục tiêu sinh học cụ thể quan trọng trong bệnh tật. Tuy nhiên, rất ít thông tin về sự an toàn, độc tính, dược động học và chuyển hóa của NCE này ở người. Đây là chức năng của sự phát triển thuốc để đánh giá tất cả các thông số này trước khi thử nghiệm lâm sàng ở người. Mục tiêu chính khác của sự phát triển thuốc là khuyến nghị liều lượng và lịch trình cho lần sử dụng đầu tiên trong thử nghiệm lâm sàng ở người ("người đầu tiên " [FIM] hoặc Liều người đầu tiên [FHD]). Ngoài ra, phát triển thuốc phải thiết lập các tính chất hóa lý của NCE: thành phần hóa học, tính ổn định và độ hòa tan của nó. Các nhà sản xuất phải tối ưu hóa quy trình họ sử dụng để tạo ra hóa chất để họ có thể mở rộng quy mô từ một nhà hóa học dược phẩm sản xuất vài miligam, đến sản xuất trên quy mô kilôgam và tấn. Họ tiếp tục kiểm tra các sản phẩm cho phù hợp để đóng gói như viên nang, viên nén, bình phun, tiêm bắp, tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch công thức. Cùng với nhau, các quá trình này được biết đến trong sự phát triển lâm sàng và tiền lâm sàng là chemistry, manufacturing, and control (CMC). Nhiều khía cạnh của phát triển thuốc tập trung vào việc đáp ứng các yêu cầu quy định của cơ quan cấp phép thuốc. Chúng thường tạo thành một số thử nghiệm được thiết kế để xác định độc tính chính của một hợp chất mới trước khi sử dụng lần đầu tiên ở người. Yêu cầu pháp lý là phải đánh giá độc tính cơ quan chính (ảnh hưởng đến tim và phổi, não, thận, gan và hệ tiêu hóa), cũng như tác động lên các bộ phận khác của cơ thể có thể bị ảnh hưởng bởi thuốc (ví dụ, da nếu thuốc mới được chuyển qua da). Càng ngày, các xét nghiệm này được thực hiện bằng phương pháp in vitro (ví dụ, với các tế bào biệt lập), nhưng nhiều xét nghiệm chỉ có thể được thực hiện bằng cách sử dụng động vật thí nghiệm để chứng minh sự tương tác phức tạp của quá trình trao đổi chất và phơi nhiễm thuốc với độc tính. Thông tin được thu thập từ thử nghiệm tiền lâm sàng này, cũng như thông tin về CMC, và nộp cho cơ quan quản lý (ở Mỹ, FDA), dưới dạng đơn đăng ký Điều tra về Thuốc Mới (IND). Nếu IND được phê duyệt, sự phát triển sẽ chuyển sang giai đoạn lâm sàng. Giai đoạn lâm sàngThử nghiệm lâm sàng bao gồm ba hoặc bốn bước:[4]
Quá trình xác định các đặc tính của thuốc không dừng lại khi NCE bắt đầu thử nghiệm lâm sàng ở người. Ngoài các xét nghiệm cần thiết để lần đầu tiên đưa một loại thuốc mới vào phòng khám, các nhà sản xuất phải đảm bảo rằng mọi độc tính lâu dài hoặc mãn tính đều được xác định rõ, bao gồm các tác động lên các hệ thống không được theo dõi trước đó (khả năng sinh sản, sinh sản, hệ thống miễn dịch, trong số những người khác). Họ cũng phải kiểm tra hợp chất về khả năng gây ung thư (xét nghiệm gây ung thư). Nếu một hợp chất xuất hiện từ các thử nghiệm này với hồ sơ an toàn và độc tính có thể chấp nhận được và công ty có thể cho thấy nó có hiệu quả mong muốn trong các thử nghiệm lâm sàng, thì danh mục bằng chứng NCE có thể được đệ trình để phê duyệt tiếp thị ở các quốc gia khác nhau nơi nhà sản xuất lên kế hoạch để bán nó Tại Hoa Kỳ, quy trình này được gọi là "ứng dụng thuốc mới" hoặc NDA. Hầu hết các NCE thất bại trong quá trình phát triển thuốc, vì chúng có độc tính không thể chấp nhận được hoặc vì đơn giản là chúng không có tác dụng đối với bệnh mục tiêu như trong các thử nghiệm lâm sàng. Xu hướng thu thập dấu ấn sinh học và thông tin di truyền từ những người tham gia thử nghiệm lâm sàng và tăng đầu tư của các công ty trong lĩnh vực này, dẫn đến năm 2018 chiếm một nửa trong số tất cả các thử nghiệm thuốc thu thập thông tin này, tỷ lệ hiện mắc trên 80% trong các thử nghiệm ung thư.[5] Toàn bộ chi phí đưa một loại thuốc mới (tức là thực thể hóa học mới) ra thị trường - từ khám phá qua thử nghiệm lâm sàng đến phê duyệt - rất phức tạp và gây tranh cãi. Thông thường, các công ty chi hàng chục đến hàng trăm triệu đô la Mỹ.[6] Một yếu tố của sự phức tạp là những con số cuối cùng được công bố rộng rãi thường không chỉ bao gồm chi phí tự trả để thực hiện một loạt các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I-III, mà còn cả chi phí vốn trong thời gian dài (10 năm trở lên) trong thời gian đó công ty phải trang trải chi phí tự trả cho việc khám phá thuốc tiền lâm sàng. Ngoài ra, các công ty thường không báo cáo liệu một con số cụ thể có bao gồm chi phí vốn hóa hay chỉ bao gồm chi phí tự trả hoặc cả hai. Một yếu tố phức tạp khác là tất cả các ước tính đều dựa trên việc phát hành tự nguyện các thông tin bí mật khác có thể không dễ dàng được xác minh độc lập. Một nghiên cứu năm 2010 đã đánh giá cả chi phí vốn hóa và chi phí tự trả khi đưa một loại thuốc mới ra thị trường lần lượt là khoảng 1,8 tỷ đô la Mỹ và 870 triệu đô la Mỹ.[7] Trong một phân tích về chi phí phát triển thuốc cho 98 công ty trong một thập kỷ, chi phí trung bình cho mỗi loại thuốc được phát triển và phê duyệt bởi một công ty thuốc đơn lẻ là 350 triệu đô la.[8] Nhưng đối với các công ty đã phê duyệt từ 8 đến 13 loại thuốc trong hơn 10 năm, chi phí cho mỗi loại thuốc lên tới 5,5 tỷ USD, chủ yếu do mở rộng địa lý để tiếp thị và chi phí liên tục cho các thử nghiệm Giai đoạn IV và theo dõi liên tục để đảm bảo an toàn.[8] Các lựa chọn thay thế cho phát triển thuốc thông thường có mục tiêu cho các trường đại học, chính phủ và ngành công nghiệp dược phẩm hợp tác và tối ưu hóa các nguồn lực.[9] Bản chất của một dự án phát triển thuốc được đặc trưng bởi tỷ lệ tiêu hao cao, chi tiêu vốn lớn và thời gian dài. Điều này làm cho việc định giá các dự án và công ty như vậy là một nhiệm vụ đầy thách thức. Không phải tất cả các phương pháp định giá có thể đối phó với các đặc thù này. Các phương pháp định giá được sử dụng phổ biến nhất là giá trị hiện tại ròng được điều chỉnh theo rủi ro (rNPV), cây quyết định, tùy chọn thực hoặc so sánh. Các trình điều khiển giá trị quan trọng nhất là chi phí vốn hoặc tỷ lệ chiết khấu được sử dụng, các thuộc tính pha như thời lượng, tỷ lệ thành công và chi phí và doanh thu được dự báo, bao gồm chi phí hàng hóa và chi phí tiếp thị và bán hàng. Các khía cạnh khách quan ít hơn như chất lượng quản lý hoặc tính mới của công nghệ nên được phản ánh trong ước tính dòng tiền.[10][11]
|
