Phương pháp xác định kích thước vi nhũ tương

Trang Chủ /
Số cũ /
Tập. 57 Số. 7 (2017) /
BÀI BÁO

Thuốc bôi ngoài da có dạng bào chế rất đa dạng, như hệ gel, kem, thuốc mỡ. Các dạng bào chế này có cấu trúc có thể là dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tương thô nên sinh khả dụng thường không cao. Áp dụng các dạng bào chế hiện đại nhằm tăng sinh khả dụng của dược chất tan kém, thấm kém như betamethason dipropionat (BDP) là việc làm cần thiết.Vi nhũ tương (VNT) có thành phần tá dược chính là dầu, chất diện hoạt và đồng dung môi. Tỷ lệ thành phần tá dược này là yếu tố ảnh hưởng lớn đến các đặc tính của vi nhũ tương như kích thước, tốc độ giải phóng, khả năng lưu giữ dược chất trên da. Vì vậy, tiến hành nghiên cứu xác định công thức bào chế VNT, BDP và đánh giá được một số đặc tính của VNT với mục tiêu đánh giá ảnh hưởng của dầu, chất diện hoạt và đồng dung môi đến một số đặc tính của vi nhũ tương chứa betamethason dipropionat.

Nguyên liệu

Betamethason dipropionat, acid oleic, Cremophor RH40, Transcutol P, Capryol 90, Plurol, Labrafac, Miglyol, Tween 80, isopropanol...đạt tiêu chuẩn.

Phương pháp nghiên cứu

- Phương pháp bào chế vi nhũ tương chứa betamethason dipropionat: Đánh giá độ tan của betamethason dipropionat; Xây dựng giản đồ pha và lựa chọn tỷ lệ pha dầu, pha nước, chất diện hoạt/đồng dung môi (Smix) phù hợp; Bào chế và lựa chọn công thức phù hợp cho vi nhũ tương.

- Phương pháp đánh giá vi nhũ tương: Phương pháp định lượng betamethason dipropionat bằng đo độ hấp thụ quang; Phương pháp định lượng betamethason diropionat bằng HPLC; Đánh giá kích thước và phân bố kích thước vi nhũ tương; Đánh giá tính thấm in-vivo trên da chuột; Đánh giá lượng BDP lưu giữ trên da sau 24 giờ.

Kết quả

Đã đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ acid oleic, Smix đến kích thước VNT, tốc độ giải phóng BDP và khả năng lưu giữ BDP trên da chuột sau 24 giờ. Sau khi tiến hành sàng lọc công thức VNT, với yêu cầu chính là VNT có lượng dược chất lưu giữ trên da cao nhất, tốc độ giải phóng cao đã lựa chọn được công thức VNT N3 với thành phần gồm BDP 0,064%, acid oleic 5,0%, Smix 34,8% và nước cất, có kích thước VNT 121,3 nm, tốc độ giải phóng 2,097 ± 0,131 µg/cm2/h và lượng BDP lưu giữ trên da sau 24 giờ là 26,334 ± 1,543 µg/cm2.

1 MB

Nhấn vào bên dưới để tải tài liệu

Để tải xuống xem đầy đủ hãy nhấn vào bên trên

VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 36, No. 1 (2020) 30-38 Original Article Formulation of Methyl Salicylate Microemulsion Tran Thi Hai Yen*, Hoang Thuc Oanh, Vu Thi Thu Giang Hanoi University of Pharmacy, 13-15 Le Thanh Tong, Hoan Kiem, Hanoi, Vietnam Received 04 February 2020 Revised 20 February 2020; Accepted 20 March 2020 Abstract: Methyl salicylate (MS) is an active pharmaceutical ingredient of NSAIDS group, often used in topical dosage forms such as ointments, gels, patches, etc. to treat and relieve muscle and joint diseases. Microemulsion is the potential drug delivery systems because of various advantages: oil droplet size is in range of several nanometers, good appearance, transparent, simple methods of preparation and simple application in manufacturing. The purpose of the study is to formulate a phase diagram to identify the area of methyl salicylate microemulsion formation and formulate MS microemulsion 1% and 5%. The water titration method is used to build the phase diagram. MS microemulsions were evaluated for their appearance, thermodynamic stability, particle size and stability after storage period. The results showed that using of isopropyl mirystate as oil phase, Tween 80 as surfactant and Transcutol P auxiliary surfactant had larger microemulsion formation area than using coconut oil as oil phase and polyethylene glycol 200 as auxiliary surfactant. MS microemulsion 5% and 1% had droplet size of about 20 nm and thermodynamical stability. MS microemulsion 5% was stable by particle size that the change was not statistically significant after 3 weeks of storage. Keywords: Methyl salicylate, microemulsion, phase diagram.* ________ * Corresponding author. E-mail address: https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4201 30 VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 36, No. 1 (2020) 30-38 Nghiên cứu xây dựng công thức vi nhũ tương methyl salicylat Trần Thị Hải Yến*, Hoàng Thục Oanh, Vũ Thị Thu Giang Trường Đại học Dược Hà Nội, 13-15 Lê Thánh Tông, Hoàn Kiếm, Hà Nội, Việt Nam Nhận ngày 04 tháng 02 năm 2020 Chỉnh sửa ngày 20 tháng 02 năm 2020; Chấp nhận đăng ngày 20 tháng 03 năm 2020 Tóm tắt: Methyl salicylat (MS) là hoạt chất thuộc nhóm giảm đau không steroid, thường được đưa vào các dạng thuốc dùng ngoài da như thuốc mỡ, gel, miếng dán… để điều trị, giảm đau các bệnh về cơ, khớp. Vi nhũ tương là một trong những hệ mang thuốc tiềm năng do có nhiều ưu điểm như kích thước tiểu phân nhỏ khoảng vài chục nano, có thể chất đẹp, trong suốt, phương pháp bào chế đơn giản, dễ áp dụng trong sản xuất. Mục đích của nghiên cứu là xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành vi nhũ tương methyl salicylat và xây dựng công thức vi nhũ tương methyl salicylat 1% và 5%. Phương pháp chuẩn độ nước được sử dụng để xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành vi nhũ tương. Vi nhũ tương MS được đánh giá về hình thức, độ ổn định nhiệt động học, kích thước tiểu phân và độ ổn định sau bảo quản. Kết quả cho thấy sử dụng isopropyl mirystat làm pha dầu, Tween 80, Transcutol P làm chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt cho diện tích vùng hình thành vi nhũ tương lớn hơn việc sử dụng dầu dừa làm pha dầu và polyethylene glycol 200 làm chất đồng diện hoạt. Vi nhũ tương methyl salicylat 5% và 1% có kích thước giọt khoảng 20 nm, ổn định về nhiệt động học. Tuy nhỉên chỉ vi nhũ tương MS 5% có kích thước tiểu phân ổn đinh, thay đổi không có ý nghĩa thống kê sau 3 tuần bảo quản. Từ khóa: Methyl salicylat, vi nhũ tương, giản đồ pha. tính, cần thiết sử dụng các biện pháp cải thiện thấm qua da cho dược chất. Vi nhũ tương là một trong những hệ mang thuốc tiềm năng do có nhiều ưu điểm như kích thước tiểu phân của hệ chỉ cỡ vài chục nano, có thể chất đẹp, trong suốt, phương pháp bào chế đơn giản, dễ áp dụng trong sản xuất. Vi nhũ tương có thành phần chính gồm 1. Đặt vấn đề* Methyl salicylat (MS) là hoạt chất thuộc nhóm NSAIDS, thường được đưa vào các dạng thuốc dùng ngoài da như thuốc mỡ, gel, miếng dán… để điều trị, giảm đau các bệnh về cơ, khớp. Để tăng hiệu quả điều trị các trường hợp đau cấp ________ * Tác giả liên hệ. Địa chỉ email: https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4201 31 32 T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 36, No. 1 (2020) 30-38 pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt và pha nước. Bản chất và tỉ lệ các thành phần trong công thức có ảnh hưởng lớn tới đặc tính của hệ như kích thước tiểu phân của giọt, độ ổn định của hệ. Có nhiều nghiên cứu sử dụng vi nhũ tương là hệ mang thuốc như methyl salicylat [1], cyclosporine [2], naproxen [3]. Trong nghiên cứu này, nghiên cứu xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành vi nhũ tương methylsalicylat và xây dựng công thức vi nhũ tương methyl salicylat 1% và 5%. 2. Nguyên liệu và phương pháp Nguyên liệu: Methyl salicylat, isopropyl myristat (IPM) có nguồn gốc Trung Quốc; Transcutol P, Polyethylen glycol 200 (PEG200) có nguồn gốc Hàn Quốc; ethanol tuyệt đối xuất xứ từ công ty hóa chất Đức Giang, Việt Nam; dầu dừa (CO) có nguồn gốc từ công ty CP tinh dầu thiên nhiên, Việt nam; nước thẩm thấu ngược được điều chế ở phòng thí nghiệm, Việt Nam. Thiết bị: Máy gia nhiệt khuấy từ MSH 20A (Hàn Quốc), Buret, thiết bị Zetasizer ZS90 (Malvern, Anh), máy ly tâm Supra 22 (Hanil, Hàn Quốc). Phương pháp nghiên cứu: Phương pháp xây dựng giản đồ pha: Giản đồ pha được xây dựng bằng phương pháp chuẩn độ nước ở nhiệt độ phòng. Methyl salicylat và dung môi thân dầu được trộn lẫn với tỉ lệ khối lượng methyl salicylat:dung môi là 1:2 tạo hỗn hợp pha dầu trong suốt đồng nhất. Tween 80 và chất đồng diện hoạt được trộn lẫn theo các tỉ lệ khối lượng 1:9, 2:8, 3:7, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3, 8:2, 9:1 tạo thành các hỗn hợp Smix tương ứng. Pha dầu và từng hỗn hợp Smix được tiếp tục trộn lẫn dưới tác dụng của khuấy từ theo các tỉ lệ khối lượng Smix: pha dầu 1:9, 2:8, 3:7, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3, 8:2, 9:1. Với mỗi tỉ lệ Smix:pha dầu, sử dụng buret nhỏ từ từ nước vào hỗn hợp, vừa nhỏ vừa khuấy đều bằng máy khuấy từ và ghi lại sự thay đổi tính chất của hệ tạo thành: hệ trong suốt và độ nhớt thấp là vi nhũ tương hoặc dung dịch micel, hệ trong suốt và có độ nhớt cao là gel, hệ đục như sữa là nhũ tương [2, 4]. Ghi lại lượng các thành phần và tiến hành vẽ giản đồ pha bằng phần mềm Chemix. Phương pháp bào chế vi nhũ tương MS: Chuẩn bị pha dầu bằng cách hòa tan MS trong dung môi dầu theo tỉ lệ MS: dung môi dầu =1:2 (kl/kl) lắc xoáy tạo thành pha dầu đồng nhất. Chuẩn bị hỗn hợp Smix bằng cách trộn lẫn chất diện hoạt (Tween 80) và chất đồng diện hoạt theo tỉ lệ (kl/kl) xác định, lắc xoáy tạo hỗn hợp đồng nhất. Phối hợp Smix vào pha dầu lắc xoáy hoặc khuấy từ tạo hỗn hợp đồng nhất (hỗn hợp A). Thêm nước vào hỗn hợp A và khuấy từ để tạo vi nhũ tương [3]. Phương pháp đánh giá vi nhũ tương Đánh giá hình thức: Quan sát màu sắc, mức độ trong, sự tách lớp, kết tủa của các mẫu sau bào chế và trong thời gian bảo quản 3 tuần ở điều kiện phòng thí nghiệm (nhiệt độ 20oC – 30oC, độ ẩm 70% - 90%). Đánh giá mức độ ổn định nhiệt động học: Các mẫu được ly tâm với tốc độ 10000 vòng/phút trong 30 phút sau đó quan sát hình thái của các mẫu [3]. Yêu cầu, mẫu không được tách lớp. Đánh giá kích thước tiểu phân trung bình (KTTP), phân bố kích thước tiểu phân (PDI): Kích thước tiểu phân được xác định bằng phương pháp tán xạ ánh sáng động. Sử dụng thiết bị phân tích kích thước hạt Zetasizer ZS90 đo KTTP trong khoảng 0,01 – 2000 nm và PDI [2]. Mỗi mẫu được đo trong điều kiện pha loãng 10 lần. Phương pháp phân tích dữ liệu: Kết quả được trình bày dưới dạng giá trị trung bình ±SD. Sự khác biệt giữa các nhóm mẫu được phân tích sử dụng phần mềm SPSS 16.0 test T-Student với 2 biến phụ thuộc, hai giá trị được coi là khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p<0,05.>0,05) so với thời điểm ban đầu. Bảng 2. Thành phần công thức vi nhũ tương MS 1% Thành phần MS IPM Tween 80 Transcutol P Nước tinh khiết Smix B1 B2 Tỉ lệ % về khối lượng 1,0 1,0 2,0 2,0 12,0 9,0 8,0 6,0 77,0 82,0 6:4 B3 B1’ B2’ B3’ 1,0 2,0 6,0 4,0 87,0 1,0 2,0 12,0 12,0 73,0 5:5 1,0 2,0 10,0 10,0 77,0 1,0 2,0 7,5 7,5 82,0 T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 36, No. 1 (2020) 30-38 3.4. Xây dựng công thức vi nhũ tương MS 1% Các công thức vi nhũ tương MS 1% có công thức như ở Bảng 2. Kết quả nghiên cứu hình thức cho thấy chỉ có mẫu B4, B4’ giữ nguyên hình thức trong suốt 37 sau 3 tuần bảo quản. Các mẫu còn lại bị đục và tách lớp khi ly tâm. Tương tự như các công thức vi nhũ tương 5%, các mẫu B1 và B1’ có tổng tỉ lệ Smix lớn hơn cả so với các mẫu B2, B3 và B2’, B3’. 18 0.35 16 0.3 14 0.25 10 0.2 8 0.15 PDI KTTP, d.nm 12 6 0.1 4 0.05 2 0 0 B1 B1' KTTP ban đầu KTTP sau 3 tháng PDI ban đầu PDI sau 3 tháng Hình 5. Kích thước tiểu phân (KTTP) và chỉ số đa phân tán (PDI) của các mẫu vi nhũ tương MS 1%. So sánh các mẫu vi nhũ tương MS 1%, B (cùng sử dụng Smix 64) hay B’ (cùng sử dụng Smix55) ta thấy, khi tăng nồng độ Smix độ ổn định của mẫu bền hơn. So sánh giữa mẫu B và B’ có cùng tỉ lệ Smix (B1 và B2’ cùng chứa 20% Smix) ta thấy, công thức B1 có tỉ lệ Tween 80 chiếm 12% (Smix6:4) tạo vi nhũ tương ổn định hơn công thức B2’ có tỉ lệ Tween 80 chiếm 10% (Smix5:5). Hơn nữa, mẫu B1 và B1’ cùng chứa 12% Tween 80 nhưng tỉ lệ Transcutol P trong B1 (8,0%) nhỏ hơn B1’ (12,0%). Như vậy vai trò của Tween 80 quan trọng hơn Transcutol P trong việc giữ cấu trúc vi nhũ tương ổn định. KTTP và phân bố KTTP của giọt nhũ tương được thể hiện ở hình 5. Kết quả phân tích thống kê cho thấy, kích thước tiểu phân trung bình của mẫu B1 và B1’ sau 3 tuần bảo quản có xu hướng tăng so với ban đầu với mức ý nghĩa lần lượt 0,009 và 0,036. 4. Kết luận Nghiên cứu đã xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành vi nhũ tương methyl salicylat với các tá dược pha dầu IPM, chất diện hoạt Tween 80, chất đồng diện hoạt Transcutol P. Ở tỉ lệ Smix Tween 80: Transcutol 6:4 và 5:5 cho vùng hình thành vi nhũ tương lớn nhất. Đã xây dựng được công thức vi nhũ tương MS 5% và 1% có kích thước tiểu phân khoảng 20 nm, trong đó kích thước của vi nhũ tương MS 5% thay đổi không có ý nghĩa thống kê sau 3 tuần bảo quản. Tiếp tục đánh giá một số đặc tính vật 38 T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 36, No. 1 (2020) 30-38 lý hóa lý của vi nhũ tương và đặc tính thấm qua da của các công thức vi nhũ tương nghiên cứu. Tài liệu tham khảo [1] Warunee Leesajakul, Sunee Channarong, Pathamaporn Chuetee. Stability determination of an alternative approach to use of liquid drug substance as oil phase in microemulsion formulations: methyl salicylate, Thai journal of pharmaceutical science 4 (2017) 157-165. [2] Zhong-Gao Gao, Han-Gon Choi, Hee-Jong Shin et al. Physicochemical characterization and evaluation of a microemulsion system for oral delivery of cyclosporin A, International Journal of Pharmaceutics 1 (1997) 75-86. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(97)00325-6. [3] Eskandar Moghimipour, Anayatollah Salimi, Soroosh Eftekhari. Design and Characterization of Microemulsion Systems for Naproxen. Advanced Pharmaceutical Bulletin 1 (2013) 63-71. [4] Nidhi Aggarwal, Shishu Goindi, Ranjit Khurana. Formulation, characterization and evaluation of an optimized microemulsion formulation of griseofulvin for topical application, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 105 (2013) 158–166. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2013.01.004.

This site is protected by reCAPTCHA and the Google Privacy Policy and Terms of Service apply.