Nâng quy mô và thẩm định quy trình sản xuất thuốc thành phẩm pdf

Nâng cấp hay nâng quy mô và thẩm định quy trình sản xuất thuốc là vấn đề không mới đối với thế giới, nhưng còn mới đối với Việt Nam. Để đảm bảo sản xuất thành công, ngòa vấn đề tối ưu hóa công thức bào chế ở quy mô phòng thí nghiệm, vấn đềquan trọng nhất đó là hoàn thiện quy trình sản xuất dược phẩm ở quy mô công nghiệp thông qua việc nâng quy mô và thẩm định quy trình sản xuất. Giáo trình sẽ giới thiệu cho người học những kiến thức về nâng quy mô sản xuất một số thuốc rắn, thuốc lỏng và sản phẩm công nghệ sinh học. Tài liệu giúp người đọc thiết kế, triển khai thẩm định quy trình sản xuất dược phẩm theo phương pháp kinh điển cũng như cập nhật xu hướng mới. Đồng thời, tài liệu sẽ cung cấp người đọc các công cụ thống kê xử lý số liệu trong việc nâng quy mô, thẩm định quy trình sản xuất, giúp người đọc phân tích, phán đoán sửa chữa những tình huống xấu có thể xảy ra để triển khai hoạt động sản xuất dược phẩm hiệu quả hơn.

Giá sản phẩm trên Tiki đã bao gồm thuế theo luật hiện hành. Bên cạnh đó, tuỳ vào loại sản phẩm, hình thức và địa chỉ giao hàng mà có thể phát sinh thêm chi phí khác như phí vận chuyển, phụ phí hàng cồng kềnh, thuế nhập khẩu [đối với đơn hàng giao từ nước ngoài có giá trị trên 1 triệu đồng].....

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH GS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến Viện CNDPQG – Bộ môn Công nghiệp Dược Trường đại học Dược Hà Nội Thẩm định quy trình 1. Tài liệu học tập: 1. Tài liệu phát tay. 2. Tài liệu tham khảo: 1. 2. 3. Giáo trình sau đại học [2019], Nâng quy mô và thẩm định quy trình sản xuất thuốc thành phẩm, Nhà xuất bản y học. Pharmaceutical Process Validation, an international third edition, 2003 Pharmaceutics: The design and manufacture of medicines, 3rd edition, 2007. Thẩm định quy trình Mục tiêu 1. Trình bày được khái niệm thẩm định. 2. Trình bày được các loại thẩm định. 3. Trình bày và phân tích được ý nghĩa của các biểu đồ kiểm soát Shewhart, cusum. Thẩm định quy trình I. Đại cương: - Hoa Kỳ: Một số thuốc [digoxin, digitoxin, prednisolon và prednison] bị phản hồi tác dụng lâm sàng kém do không đồng đều hàm lượng. Thực tế chứng minh: Chất lượng thuốc không phải kiểm tra chỉ thành phẩm cuối mà phải ở từng bước trong quy trình. Ví dụ: Sản xuất viên nén lô lớn Sản xuất thuốc tiêm Trước 1962 chưa có luật về cGMP và thẩm định. Thuật ngữ thẩm định xuất hiện đầu tiên năm 1963. 1.1. Lịch sử - - Thẩm định quy trình 1.1. Lịch sử - - - ~ 1970 thẩm định quy trình lần đầu tiên được áp dụng trong công nghiệp Dược phẩm Hoa Kỳ và trở thành một phần quan trọng trong cGMP. Sau đó, các yêu cầu về thẩm định quy trình cũng được đề cập trong các văn bản của WHO, EU, Australia, Canada, Nhật và các tổ chức quốc tế khác. Thập kỷ 1990: Bộ Y Tế VN [Thứ trưởng: TS. L.V. Truyền] đã đưa GMP vào Việt Nam; 2012 yêu cầu QTSX đăng ký phải được thẩm định. Thẩm định quy trình I. Đại cương: 1. 2. Khái niệm • Thẩm định quy trình là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sản xuất có khả năng tạo ra thành phẩm đồng nhất, ổn định về mặt chất lượng qua từng lô mẻ. • Thẩm định là việc cung cấp chứng cứ trên hồ sơ rằng các bước then chốt trong quá trình sản xuất có tính đồng nhất và khả năng tái lặp. Thẩm định quy trình 1. 2. Khái niệm [tiếp] FDA [Mỹ, 1987]: • “TĐQTSX là việc thiết lập các chứng cứ bằng văn bản ở mức độ đảm bảo cao rằng một quy trình cụ thể liên tục sản xuất ra một sản phẩm đáp ứng với các tiêu chuẩn và đặc tính chất lượng định trước của sản phẩm”. • 2008: có sự chuyển biến từ “thiết lập các chứng cứ bằng văn bản” hướng tới “các bằng chứng khoa học” • “TĐQTSX là việc tổng hợp và đánh giá các dữ liệu từ khâu thiết kế trong suốt quá trình sản xuất, trong đó thiết lập các bằng chứng khoa học chứng minh một quy trình có khả năng luôn cung cấp sản phẩm đạt chất lượng”. Thẩm định quy trình I. Đại cương: 1.3. Yếu tố yêu cầu thẩm định 1.3.1. Nhà quản lý • Đảm bảo nhà sản xuất tuân thủ quy định pháp luật • Quản lý tốt chất lượng mọi sản phẩm. 1.3.2. Người tiêu dùng • Đảm bảo sử dụng sản phẩm đạt chất lượng mọi lúc, mọi nơi. Thẩm định quy trình I. Đại cương: • Đảm bảo chắc chắn quá trình sản xuất tạo ra các sản phẩm theo yêu cầu. Đảm bảo tính ổn định của quá trình sản xuất và thành phẩm. Giảm thiểu sự cố trong quá trình hoạt động sản xuất. Giảm thiểu hao hụt trong sản xuất do sản phẩm bị loại bỏ ít hơn. Tạo điều kiện kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt hơn. Cho phép tất cả các nhân viên có thể kiểm soát và cải tiến quá trình. 1.3. Yếu tố yêu cầu thẩm định 1.3.2. Nhà sản xuất • • • • • Thẩm định quy trình I. Đại cương: 1.4. Thông số thẩm định: • • • • Thông số: Thuộc tính, tính chất cần thẩm định. Khi thay đổi chúng ảnh hưởng đến chất lượng của thuốc. Kiểm soát thông số → đảm bảo quy trình/thiết bị đạt đến tiêu chuẩn kỹ thuật và chất lượng sản phẩm ổn định. Thông số/Biến đầu vào: + Yếu tố về nguyên liệu + Yếu tố thông số kỹ thuật quy trình sản xuất Thông số/Biến đầu ra: + Chỉ tiêu chất lượng sản phẩm + Chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm. Thẩm định quy trình 1.5. Phân loại thẩm định Được triển khai nhiều năm, Thời điểm triển khai quy trình sản xuất ổn định, không thay đổi, song chưa được th. định Theo kế hoạch định kỳ Hay khi có sự sửa đổi Thẩm định hồi cứu X Thẩm định tiên lượng [trước] Mới được nghiên cứu và phát triển Thẩm định lại Thẩm định đồng thời [tiếp] Đã triển khai tương đối ổn định và đã được thẩm định, được coi là 1 phần thẩm tiên lượng Thẩm định quy trình 1.5.1. Thẩm định tiên lượng [trước]: Thời điểm tiến hành: Trước khi sản xuất thường quy sản phẩm để bán. Yêu cầu: Phát triển 1 quy trình mới Các loại: QTSX, QT thao tác, hệ thống, thiết bị trong sản xuất dựa trên đề cương có trước. Phương pháp: thực nghiệm a. Dự kiến các giai đoạn, thông số trọng yếu trong QTSX. b. Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng. c. Kết quả: đạt → Triển khai quy trình, chưa → Sửa đổi, bổ sung, thẩm định lại. Tiến hành: a. Thực hiện trên 3 lô liên tiếp. Thẩm định quy trình 1.5.2. Thẩm định đồng thời: Thời điểm tiến hành: Trong sản xuất ở một số trường hợp đặc biệt, 1 phần tiên lượng [Xin phép BYT để lưu hành]. Yêu cầu: + Dựa trên 1 quy trình sản xuất ổn định + Không thay đổi biến đầu vào + Không thay đổi lớn biến đầu ra Phương pháp: thực nghiệm Đặc điểm: a. Thẩm định một số vấn đề để hoàn thiện một QTSX đã được thẩm định tiên lượng. b. Thay đổi nhỏ biến đầu ra: Khối lượng [xin phép lưu hành], hình dạng viên nén [thay đổi bổ sung]. c. Tiên lượng QTSX sẽ cho sản phẩm đạt tiêu chuẩn. Thẩm định quy trình 1.5.3. Thẩm định lại [Tái thẩm định]: Thời điểm tiến hành: Trong sản xuất thường quy. Yêu cầu: + Dựa trên 1 quy trình sản xuất ổn định + Có thay đổi biến đầu vào nhỏ/chủ định. Phương pháp: thực nghiệm Đặc điểm: Chứng minh sự thay đổi [chủ định hay không chủ định] trong một quá trình sản xuất là không ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của sản phẩm. Phân loại: 2 loại - Đột xuất [thay đổi biết trước]: + Thay đổi nguyên liệu [tỷ trọng, độ nhớt, kích thước tiểu phân...]. + Thay đổi nhà sản xuất nguyên liệu. + Thay đổi thông số quy trình [thời gian trộn, nhiệt độ sấy,...]. Thẩm định quy trình 1.5.3. Thẩm định lại [Tái thẩm định]: • Thẩm định lại đột xuất [tiếp]: + Thay đổi thiết bị sản xuất [thay thiết bị bao trộn trống bằng thiết bị bao trộn lập phương...]. + Thay đổi cơ sở vật chất [chuyển xưởng sản xuất,...]. + Bàn giao quy trình cho bên khác. + Phát hiện bất thường. • Thẩm định lại định kỳ [sau một thời gian]: Xem xét lại các dữ liệu nhằm đảm bảo QTSX vẫn được kiểm soát. • Tiến hành: Như thẩm định trước. Thẩm định quy trình 1.5.4. Thẩm định hồi cứu: Phương pháp: Thống kê Điều kiện: a. Quy trình sản xuất cũ không có sửa đổi về: • Bào chế: công thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ lô mẻ • Kiểm nghiệm: tiêu chuẩn hay phương pháp • Kiểm tra trong quá trình • Thiết bị sản xuất b. Có đủ tài liệu và hồ sơ về đặc điểm các giai đoạn trọng yếu. c. Có đủ dữ liệu thống kê của 20 [đảm bảo thống kê] lô được sản xuất liên tục: - Hồ sơ sản xuất - Biểu đồ kiểm tra trong quá trình - Kết quả kiểm nghiệm của sản phẩm - Hồ sơ bảo trì thiết bị/ Hồ sơ phân bổ nhân sự - Dữ liệu về độ ổn định của sản phẩm Thẩm định quy trình 1.5.4. Thẩm định hồi cứu: d] e] f] g] Không có tiền sử loại bỏ sản phẩm do sai sót của nhân viên hoặc thiết bị có liên quan đến tính thích hợp của hệ thống. Nhằm xác định mối quan hệ giữa các điều kiện sản xuất và các kết quả phân tích của sản phẩm bằng phương pháp thống kê. Không cần thực nghiệm mà chỉ cần phân tích dữ liệu lưu trữ. Đối tượng: các QTSX đã triển khai nhiều năm, ổn định mà đã hoặc chưa trải qua thẩm định tiên lượng. Câu hỏi 1. 2. 3. 4. 5. 6. Nêu 3 yếu tố định hướng yêu cầu phải thẩm định. Thẩm định quy trình sản xuất gồm cả thẩm định môi trường sản xuất . Đ/S Thẩm định là thiết lập…………….. đảm bảo một quy trình liên tục……………. Thẩm định cũng là việc cung cấp ................. rằng các bước.................. trong quá trình sản xuất có tính đồng nhất và khả năng tái lặp. Thẩm định quy trình để đảm bảo chắc chắn rằng ……………. ổn định qua………….. Tại sao nói thẩm định giảm thiểu hao hụt trong sản xuất? Câu hỏi 7. Nhà sản xuất muốn triển khai sản xuất mới viên nén amoxicillin 500 mg/viên, yêu cầu phải: A. Thẩm định mới C. Thẩm định lại B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu 8. Nhà sản xuất muốn triển khai sản xuất thêm viên nén amoxicillin 250 mg/viên mong muốn sử dụng quy trình viên 500 mg sẵn có, yêu cầu phải: A. Thẩm định mới C. Thẩm định lại B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu 9. Khi thay đổi duy nhất thiết bị trộn trong quy trình sản xuất viên nén amoxicillin 500 mg/viên, yêu cầu thẩm định…….. 10. Khi thay đổi hình dạng viên nén amoxicillin 500 mg từ hình tròn sang hình oval, yêu cầu thẩm định…….. Câu hỏi 11. Khi thay đổi Avicel từ nguồn Ấn Độ, sang nguồn Trung Quốc quy trình cần: A. Thẩm định mới C. Thẩm định lại B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu E. Không cần thẩm định lại 12. Khi chuyển cơ sở sản xuất sang vị trí mới, cùng dây truyền sản xuất, quy trình cần : A. Thẩm định mới C. Thẩm định lại B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu E. Không cần thẩm định lại 13. Tất cả các loại thẩm định đều cần thực nghiệm Đ/S 14. Thẩm định hồi cứu cần tối thiểu 5 lô sản xuất liên tục Đ/S Câu hỏi 15. Khi đổi Avicel PH 101 sang loại PH 102, quy trình cần: A. Thẩm định mới C. Thẩm định lại B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu E. Không cần thẩm định lại 16. Khi đổi lactose ngậm nước sang loại khan, quy trình cần: A. Thẩm định mới C. Thẩm định lại B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu E. Không cần thẩm định lại 17. Thay đổi nhiệt độ sấy tầng sôi lên 10oC, cần thẩm định lại Đ/S 18. Quy trình sản xuất liên tục ổn định nhiều năm, nhưng bây giờ thay đổi tiêu chuẩn kiểm nghiệm thì cần thẩm định hồi cứu Đ/S Thẩm định quy trình I. Đại cương: 1.6. Đối tượng thẩm định Nhà xưởng Thiết bị Nguyên liệu Môi trường Ban thẩm định Đảm bảo chất lượng 1. Kiểm tra chất lượng 2. Sản xuất 3. Nghiên cứu – Phát triển 4. Cơ điện, bảo trì, đo lường Quá trình Sản phẩm Hệ thống Quy trình Quan trọng nhất vì quyết định sản phẩm có đạt tiêu chuẩn hay không 1.7. Loại hình thẩm định Loại hình Đối tượng Kiểm định [Calibration] Thiết bị - Phân tích/đo lường - Kiểm soát môi trường - Sản xuất, kiểm nghiệm - Thao tác chuẩn Thẩm định [Validation] Môi trường - Không khí - Bề mặt - Nhân viên Quy trình Đánh giá [Qualification] Thiết bị - Sản xuất - Hệ thống hậu cần Thẩm định quy trình 1.8. Các giai đoạn của thẩm định: 3  Giai đoạn 1: Trước thẩm định • Nghiên cứu xây dựng công thức, quy trình bào chế quy mô labo, quy mô pilot, đề cương quy mô sản xuất, thẩm định, đánh giá trang thiết bị [lắp đặt, vận hành], năng lực quy trình, thẩm định môi trường sản xuất. 1. Tài liệu: - Quy trình - SOP 2. Thẩm định: - Thiết bị - Môi trường - Quy trình 3 Nhân sự: - Ban thẩm định - Đào tạo 4. Kinh phí và vật tư Thẩm định quy trình 1.8. Các giai đoạn của thẩm định:  •  • Giai đoạn 2: Giai đoạn thẩm định Thẩm định các thông số trọng yếu, thẩm tra tất cả các giới hạn của thông số trọng yếu và dự đoán tình huống xấu theo đề cương. Giai đoạn 3: Giai đoạn sau thẩm định Xem xét lại tất cả các tài liệu liên quan đến QTSX để đảm bảo: + Không có sự sai biệt với QTSX. + Tuân thủ các QT thao tác chuẩn và các biện pháp kiểm soát. + Đảm bảo không có sự thay đổi hay khác biệt khi đánh giá lại [thiết bị sản xuất] và thẩm định lại QTSX. Câu hỏi 1. Đối tượng thẩm định gồm: A. Nhà xưởng C. ………. B. ……………….. D. Môi trường E. Hệ thống F. ……….. 2. Nêu các loại hình thẩm định: A. Kiểm định C. ………….. B. ………….. 3. Độ ẩm của môi trường là 1 thông số cần thẩm định Đ/S 4. Tốc độ quay của thiết bị trộn là 1 thông số cần thẩm định Đ/S Câu hỏi 5. Giai đoạn trước thẩm định gồm: A. Nghiên cứu xây dựng công thức B. ……………….. C. Quy mô pilot D. ……………. E. Đánh giá thiết bị năng lực quy trình, 6. Giai đoạn 2: Thẩm định các thông số A………………, thẩm tra các B…………. của thông số C………….. và dự đoán tình huống xấu 7. Mục đích kiểm tra các tài liệu liên quan trong giai đoạn sau thẩm định là: A. Không có sự sai biệt với QTSX. B.Tuân thủ các QT thao tác chuẩn C. Tuân thủ biện pháp kiểm soát. D. Tất cả ý trên 8. SOP sử dụng chính để làm gì? Câu hỏi 9. Nêu ít nhất 3 nguyên nhân dẫn đến khác nhau của nguyên liệu đầu vào ở các nhà sản xuất khác nhau: A.……………….. B. C. 10. Nghiên cứu tiền công thức là bước đầu tiên của thẩm định Đ/S 11. Dạng kết tinh của dược chất có thể ảnh hưởng tới: A. Độ tan. B. Khả năng trơn chảy C. Khả năng chịu nén D. Cả A, B E. Cả B và C 12. Trong phương pháp tạo hạt ướt, kích thước tiểu phân của dược chất có thể ảnh hưởng tới: A. Độ hòa tan. B. Khả năng trơn chảy C. Khả năng chịu nén D. Cả A và B. E. Cả A, B và C II. Các công cụ thống kê sử dụng 2.1. Các tham số thống kê • Trung bình toán học: Kiểm soát tất các chỉ tiêu công bố • Độ lệch chuẩn • Độ lệch tương đối [RSD < 3%; 3-5%]: Kiểm soát độ phân tán hàm lượng. 2.2. Các biểu đồ kiểm soát: - Shewhart - Cusum Kiểm soát các chỉ tiêu biến thiên theo trình tự thời gian: Khối lượng trung bình, độ cứng. Các công cụ thống kê sử dụng 2.3. Các chỉ báo hiệu năng [Cp, Cpk, Cm….] - Kiểm soát độ phân tán hàm lượng, khối lượng trung bình viên, độ cứng... 2.4. Các biểu đồ khác - Biểu đồ xương cá, biểu đồ nguyên nhân, kết quả. Thẩm định quy trình 3. Biểu đồ Shewhart - Mục đích: Kiểm soát chỉ tiêu biến thiên theo trình tự thời gian Độ đồng đều khối lượng viên nén/nang, biến thiên độ cứng viên, biến thiên thể tích thuốc tiêm - Phương pháp khác trong Dược điển  Đánh giá bằng so sánh chênh lệch khối lượng từng viên với khối lượng trung bình; trung bình mỗi mẫu với trung bình lý thuyết/quần thể.  Lấy mẫu: Tần suất [1-2 h/lần], càng dày càng tốt  Yêu cầu: Đạt  Nhược điểm: Khó phát hiện xu hướng ảnh hưởng  Khó đánh giá hiệu năng thiết bị 201.6 199.615 UCL 196.6 191.6 Lô 1 186.6 Lô 2 Average Lô 3 181.6 176.6 171.6 LCL 1 171.762 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Hình: Biểu đồ khối lượng trung bình ở 3 lô. 20 Thẩm định quy trình 3. Biểu đồ Shewhart: a. Nguyên tắc: So sánh giá trị/trung bình/ với một giá trị lý thuyết trên đồ thị. • Trường hợp sự phân phối các giá trị theo quy luật chuẩn, cho phép theo dõi sự biến thiên giá trị trung bình và phát hiện sự dịch chuyển giá trị trung bình của quy trình. • Thường các loại biểu đồ được sử dụng đồng thời: biểu đồ Shewhart [ x kiểm soát giá trị trung bình] và biểu đồ Shewhart R [kiểm soát khoảng/phạm vi quan sát mẫu ≤8]; biểu đồ Shewhart [ x kiểm soát giá trị trung bình] mẫu ≥ 8] và σ; Cusum Đặc điểm của phân bố chuẩn Ttinh,30=-1,96 Ttinh,30=1,96 LSL Ttinh,30=3 USL Phân bố hình chuông, đặc biệt phân bố chuẩn tắc µ=0, σ =1. µ ± σ chứa ~ 68% dữ liệu µ ± 2σ chứa ~ 95% dữ liệu µ ± 3 σ chứa ~ hầu hết các dữ liệu. USL – LSL = 6 σ, Cp = 1] BIỂU ĐỒ KIỂM SOÁT Lịch sử: • Được Shewhart đưa ra vào năm 1931 • Áp dụng đầu tiên trong các quy trình sản xuất quy mô công nghiệp • Áp dụng cho những thay đổi xảy ra chậm nhưng từng bước ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm • Để can thiệp ngay tức thì, nhằm làm giảm nguy cơ tới quy trình sản xuất. BIỂU ĐỒ KIỂM SOÁT Khái niệm • Biểu đồ kiểm soát là đồ thị được sử dụng để nghiên cứu sự biến đổi các thông số của quá trình theo thời gian. • Biểu đồ kiểm soát gồm một đường ở giữa, biểu thị cho các trung bình, một đường trên cho các giới hạn kiểm soát trên và một đường thấp hơn cho các giới hạn kiểm soát thấp hơn. • Các đường biểu diễn được xác định từ dữ liệu thu thập được trước đó. BIỂU ĐỒ KIỂM SOÁT Ứng dụng – Để kiểm soát các quy trình đang thực hiện, phát hiện và sửa các vấn đề xảy ra – Cho phép dự đoán khoảng thay đổi của các tham số trong quá trình . – Để xác định xem một quá trình có ổn định hay không. – Phân tích các mô hình, sự biến thiên quá trình do các nguyên nhân thông thường và đột xuất. – Để đưa ra các thay đổi thiết yếu tới quy trình, phòng ngừa các vấn đề cụ thể. Thẩm định quy trình a. Biểu đồ s [kiểm soát độ lệch chuẩn] • Áp dụng: Thường cặp với biểu đồ x , được sử dụng trong một số trường hợp sau đây: - Kích thước mẫu tương đối lớn [thường n > 8; 10] - Kích thước mẫu không cố định. • Cặp biểu đồ: Biểu đồ s để giám sát sự thay đổi độ lệch chuẩn của quá trình, biểu đồ theo dõi giá trị trung bình x Thẩm định quy trình a. Biểu đồ s [kiểm soát độ lệch chuẩn]: • Biểu đồ s chỉ ra sự ổn định về kiểm soát thống kê, rồi mới kiểm tra biểu đồ x để xác định xem giá trị trung bình mẫu có đang được kiểm soát thống kê hay không. • Biểu đồ s không được kiểm soát thống kê, toàn bộ quá trình sẽ bị đánh giá là mất kiểm soát thống kê, bất kể biểu đồ x có giá trị như thế nào. Thẩm định quy trình b. Biểu đồ Shewhart: Kiểm soát giá trị trung bình [ x ] - Áp dụng: trường hợp ≥ 2 phép đo/chỉ tiêu xác định: - Tiến hành: Ví dụ vẽ biểu đồ KS giá trị trung bình khối lượng viên. • Xác định khối lượng từng viên/10 viên/ lần x 20 lần theo thời gian dập viên. Các giá trị mỗi lần là x1, x2,……., x10. • Tính giá trị KL viên trung bình mỗi lần x • Tính giá trị trung bình 20 lần • Tính giới hạn trên [ x +3sd/[n]1/2 và dưới [ x -3sd/[n]1/2]: [n= số viên mỗi thời điểm, 10 viên] ..\Vi du -Bieu do-hieu nang-2018.xlsx • Vẽ đồ thị Thẩm định quy trình b. Biểu đồ Shewhart: Kiểm soát giá trị trung bình [ x ] - Áp dụng: trường hợp 1 phép đo/chỉ tiêu xác định: - Tiến hành: Ví dụ như trên. • Xác định khối lượng từng viên/1viên/ lần x 20 lần theo thời gian dập viên. Các giá trị mỗi lần là x1, x2,……., x20. • Tính giá trị trung bình 20 lần • Tính giới hạn trên [ x +3sd] và dưới [ x -3sd] • Vẽ đồ thị Biểu đồ X - bar 189.30 Hành động 188.30 Cảnh báo UCL 188.770 TB+3σ/n^ TB+2σ/n^1 TB+σ/n^1/ A+ B+ Average 187.30 C+ CL Trung bình 186.30 186.427 CB- 185.30 184.30 A- LCL 184.083 183.30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Hình 3.18.[a]: Biểu đồ Shewhart 16 17 18 19 của lô 1 20 Bài tập • Biết khối lượng trung bình viên = 200 mg; SD = 4. Tính các giới hạn theo dược điển, của biểu đồ Shewhart kiểm soát giá trị trung bình. Giới hạn theo DĐVN5 Chênh lệch khối lượng viên nén/bao phim • Khối lượng ≤ 80 mg ± 10% • 80 mg < Khối lượng < 250 mg ± 7,5% • Khối lượng ≥ 250 mg ± 5,0% Chênh lệch khối lượng thuốc nang • Khối lượng < 300 mg ± 10% • Khối lượng ≥ 300 mg ± 7,5% Chênh lệch khối lượng viên nén bao đường: ± 10% Bảng: Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X Quy tắc Yêu cầu không được có Giới hạn +3σ 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3σ Giới hạn -3σ 1 điểm nằm ngoài giới hạn -3σ Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên Vùng giá trị thấp Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm dưới Đi lên Đi xuống Giới hạn +3σ Giới hạn -3σ X X Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi xuống 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A, 3 trên 7 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng -A, 3 trên 7 điểm liên tiếp trong vùng -A, 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng -A, 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng -B TÌNH HUỐNG NGOÀI KIỂM SOÁT Một giá trị nằm ngoài giới hạn hành động concentration upper action limit upper warning limit target value lower warning limit lower action limit date 46 TÌNH HUỐNG NGOÀI KIỂM SOÁT 2 trong 3 giá trị kế cận nằm ngoài GHCB concentration upper action limit upper warning limit target value lower warning limit lower action limit date 47 TÌNH HUỐNG NGOÀI KIỂM SOÁT 7 giá trị kế cận nằm cùng một phía của đường trung bình concentration upper action limit upper warning limit target value lower warning limit lower action limit date 48 TÌNH HUỐNG NGOÀI KIỂM SOÁT 7 giá trị kế cận cùng tăng hoặc cùng giảm concentration upper action limit upper warning limit target value lower warning limit lower action limit date 49 Thẩm định quy trình c. Biểu đồ Shewhart: Kiểm soát khoảng-phạm vi [R] - Trường hợp 2 ≤phép đo/chỉ tiêu xác định ≤ 8; 10: Khoảng R = xmax - xmin, R thay thế biểu đồ độ lệch chuẩn - Tiến hành: Ví dụ vẽ biểu đồ KS khoảng khối lượng viên. • Xác định khối lượng từng viên/10 viên/ lần x 20 lần theo thời gian dập viên. Các giá trị mỗi lần là x1, x2,……., x10. • Tính giá trị Khoảng R = xmax - xmin ở mỗi lần • Tính giá trị trung bình khoảng 20 lần • Tính giới hạn trên [D4* MR ] và dưới [D3*MR ]; D3, D4; tra bảng. • Vẽ đồ thị. ..\Vi du -Bieu do-hieu nang-2018.xlsx • Biểu đồ đi kèm với biểu đồ kiểm soát giá trị TB UCL [giới hạn kiểm soát trên] LCL [giới hạn kiểm soát dưới] Đồ thị x Đồ thị R x +A2 R D4 x - A2 R R D3 R Chú ý: Nguyên tắc 3 độ lệch chuẩn vẫn đúng. Trong trường hợp này, các giới hạn kiểm soát trên, dưới bằng đúng nguyên tắc +/- xích ma. Ví dụ: Giá trị của A2, D3 và D4 đối với các giá trị n n A2 2 D3 D4 n A2 D3 D4 1,880 0 3,267 7 0,419 0,076 1,924 3 1,023 0 2,575 8 0,373 0,136 1,864 4 0,729 0 2,282 9 0,337 0,184 1,816 5 0,577 0 2,115 10 0,308 0,228 1,777 6 0,483 0 2,004 n>10, sử dụng biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn. Nếu vẫn dùng “R”: A2, D3 và D4 có thể được tra trong các tài liệu Thẩm định quy trình c. Biểu đồ Shewhart: Kiểm soát khoảng-phạm vi [R] - Duy nhất có một ghi chép/lần đo • Giả sử giá trị 30 lô được ghi chép, một kết quả hoạt lực/lô. Gọi các giá trị thu được là x1, x2,……., x30. • Thiết lập các giá trị Z1=x2-x1, Z2=x3 - x2,……., Z29 =x30 – x29, và lấy giá trị tuyệt đối của mỗi chênh lệch. • Tính trung bình của 29 giá trị này và gọi kết quả MR [đối với khoảng di chuyển]. Tính các giới hạn kiểm soát như sau [1 phép đo/lần đo]: UCL Biểu đồ x x + 1,88 MR LCL x - 1,88 MR Biểu đồ R 3,267 MR 0 - Biểu đồ Shewhart nhạy trong việc phát hiện ra những thay đổi lớn và đột xuất, nhưng không nhạy trong việc phát hiện ra những thay đổi nhỏ nhưng liên tục. - Cusum thay thế Shewhart trong việc trên. Biểu đồ R 3.50 3.00 UCL 2.878 A+ Range 2.50 2.00 B+ 1.50 1.00 C+ CL 0.881 CL= đường trung tâm 0.50 0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Hình 3.18[b]: Biểu đồ Shewhart R của lô 1 VD: kiểm tra UCL = 3σ =D4 20 R Bảng: Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R: Quy tắc Yêu cầu không được có Giới hạn +3σ 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3σ Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên Đi lên Giới hạn +3σ R Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi lên 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A, 3 trên 7 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B Thẩm định quy trình 4. Biểu đồ Cusum: • Nguyên tắc: biểu diễn trên đồ thị các tổng giá trị tích lũy của các độ lệch giữa giá trị quan sát với giá trị trung tâm, gồm tổng tích lũy phía trên và tổng tích lũy phía dưới. • Mục đích: nhằm tìm khuynh hướng biến thiên giá trị trung bình của quy trình. • Biểu đồ Cusum nhạy với những biến thiên chậm và thường xuyên có biên độ nhỏ từ 0,5 – 2. Thẩm định quy trình 4. Biểu đồ Cusum: - Một giá trị tham khảo K được lựa chọn. K có thể là giá trị đích quy trình, trung bình dữ liệu lịch sử, hoặc bất cứ giá trị thuận tiện nào. Khi giá trị mới x1, x2,……., xn được quan sát, tổng tích lũy: τ Sτ = ∑ [ xi − K ] được tính toán và vẽ đồ thị. i =1 Ghi chú S1 = x1 – K; S2 = x1 + x2 - 2K; S3 = x1 + x2 + x3 - 3K…... Đặc tính quan trọng của các biểu đồ cusum là độ dốc của tổng tích lũy Sτ. Thẩm định quy trình 4. Biểu đồ Cusum: Nếu quy trình ở một vài mức độ μ lớn hơn K, mỗi tổng tích lũy mới sẽ là μ – K đơn vị lớn hơn tổng trước đó [ngoại trừ đối với sự sai khác ngẫu nhiên].  Biểu đồ cusum sẽ chỉ ra một chuỗi tăng ổn định của tổng. Nếu quy trình chuyển dịch đến một trung bình μ* mới, bé hơn μ, và tổng sẽ xu hướng giảm tức thời. Độ dốc sẽ thay đổi, và sự thay đổi về độ dốc sẽ thông báo cho người sử dụng rằng mức quy trình đã thay đổi. Thẩm định quy trình 4. Biểu đồ Cusum:..\Ví dụ biểu đò kiểm soát.xlsx Đường phía trên [+]: Mỗi vị trí tính, sau đó vẽ đồ thị Đường phía dưới [-]: Mỗi vị trí tính, sau đó vẽ đồ thị Trong đó: μ0= trung bình quy trình hoặc giá trị kỳ vọng xi = giá trị thứ i; ku = [1*σ^/2] =kl ku = upper reference; kl lower reference Thẩm định quy trình 4. Biểu đồ Cusum: H = Decision interval = 5* [σ]^ h = decision parameter = 5sd Nếu Quy trình có xu hướng lệch xa trung tâm, tổng tích lũy các giá trị lệch sẽ tăng. Khi một trong hai tổng tích lũy vượt quá giá trị kiểm soát H thì QTSX được xem là không kiểm soát. Hình: Biểu đồ Cusum của QTSX cần thẩm định CUSUM Chart of No.3 UCL=11.05 Cumulative Sum 10 5 0 0 -5 -10 LCL=-11.05 1 3 5 7 9 11 Sample 13 15 17 19 Độ lệch chuẩn = 2,21; H = 5*2.21 = 11.05 UCL = 11,05 và LCL = - 11,05 Câu hỏi Ưu điểm việc vẽ biểu đồ khối lượng trung bình/giới hạn tiêu chuẩn viên phát hiện được xu hướng ảnh hưởng. Đ/S 2. Ưu điểm của việc sử dụng biểu đồ Shewhart là nhạy cảm với: A. Thay đổi lớn D. Cả A, B và C B. Thay đổi đột xuất E. Cả A và B C. Thay đổi nhỏ, liên tục 3. Nguyên tắc biểu đồ Shewhart là so sánh từng giá trị đơn/TB nhóm mỗi nhỏ với giá trị trung bình quần thể trên đồ thị. Đ/S 4. Ưu điểm của việc sử dụng biểu đồ Cusum là nhạy cảm với: A. Thay đổi lớn D. Cả A, B và C B. Thay đổi đột xuất E. Cả A và B C. Thay đổi nhỏ, liên tục 1. Câu hỏi 5. σ là gì. 6. Vùng A+ trong biểu đồ Shewhart là nằm trong giới hạn A. Từ 0 [σ] đến 1 [σ] C. Từ 2 [σ] đến 3 [σ] B. Từ 1 [σ] đến 2 [σ] D. Trên 3 σ 7. 1 chỉ tiêu không đạt yêu cầu của biểu đồ Shewhart có nghĩa là không đạt tiêu chuẩn chất lượng về chỉ tiêu đó. Đ/S 8. Vùng C+ trong biểu đồ Shewhart là nằm trong giới hạn A. Từ 0 [σ] đến 1 [σ] C. Từ 2 [σ] đến 3 [σ] B. Từ 1 [σ] đến 2 [σ] D. Trên 3 σ Câu hỏi 9. Biểu đồ cusum có thể chỉ ra một chuỗi tăng ổn định của tổng. Đ/S 10. Không đạt yêu cầu của biểu đồ Shewhart kiểm soát giá trị trung bình, khi có 1 điểm nằm: A. Ngoài vùng C C. Trong vùng B-A B. Ngoài vùng B D. Ngoài vùng A 11. Đường đồ thị cusum xa càng đường trung tâm là dấu hiệu báo quy trình kém kiểm soát. Đ/S 12. Không đạt yêu cầu của biểu đồ Shewhart kiểm soát khoảng, khi có 1 điểm nằm ngoài: A. + 2 σ C. -3σ B. + 3σ D. Hoặc B hoặc C Bài tập 1. Tính các chỉ số hiệu năng của kết quả độ phân tán hàm lượng, biết Trung bình = 98,296; SD = 0,973. 2. Tính các chỉ số hiệu năng của kết quả khối lượng trung bình viên, biết Trung bình toàn bộ = 349,9; SD =9,326; n=10. 3. Tính các giới hạn của các biểu đồ Shewhart, Cusum của khối lượng trung bình viên, biết Trung bình toàn bộ = 619,99; SD =7,09; n=10.

XIN CHÂN THÀNH CÁM ƠN