Thuốc đặt là dạng thuốc rắn, chứa một hoặc nhiều dược chất, dùng để đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể. Thuốc có thể có tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân. Khi đặt vào vị trí trên cơ thể, thuốc đặt thường chảy ra, mềm ở thân nhiệt hoặc hòa tan dần trong niêm dịch để giải phóng dược chất.
Tá dược dùng cho thuốc đặt bao gồm: Bơ cacao và chế phẩm của bơ cacao, hỗn hợp gelatin – glycerin – nước, dầu thực vật hydrogen hóa, glycerid bán tổng hợp, hỗn hợp polyethylen glycol khối lượng phân tử khác nhau [PEG 400, PEG 1500, PEG 1540, PEỎ 3000, PEG 4000], este của acid béo với PEG.
Phân loại
Thuốc đặt trực tràng: Thường có hình dạng giống như đầu viên đạn [hình nón cụt] hoặc hình thủy lôi, khối lượng khoảng 1 g đến 3 g.
Thuốc đặt âm đạo: Thường có hình trái xoan, khối lượng khoảng 3 g đến 10 g.
Thuốc đặt niệu đạo: Đường kính 1 mm đến 4 mm, chiều dài 6 cm đến 20 cm, khối lượng khoảng 0,5 g đến 4,0 g.
Yêu cầu chất lượng
Độ rã
Đạt yêu cầu Phép thử độ rã của thuốc đạn và thuốc trứng [Phụ lục 11.5].
Độ đồng đều khối lượng
Đạt yêu cầu Phép thử độ đồng đều khối lượng [Phụ lục 11.3].
Độ đồng đều hàm lượng [Phụ lục 11.2]
Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc đặt đơn liều có hàm lượng hoạt chất dưới 2 mg hoặc dưới 2% [kl/kl] phải thử độ đồng đều hàm lượng. Đối với chế phẩm có từ 2 dược chất trở lên, chỉ áp dụng yêu cầu này với thành phần có hàm lượng nhỏ như qui định ở trên. Thuốc đặt đã thử độ đồng đều về hàm lượng với tất cả các dược chất có trong thành phần thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.
Các yêu cầu kỹ thuật khác
Thử theo qui định trong chuyên luận riêng.
Bảo quản
Trong bao bì kín, thích hợp [hộp, màng nhôm, polymer], để nơi mát [nhiệt độ dưới 30°C].
Tài liệu ôn thi tốt nghiệp TC Dược – Bào chếToảnĐại học Võ Trường3. Ưu nhược điểm3.1. Ưu điểm− Thuốc đặt có thể được điều chế ở quy mô nhỏ [10 – 20 viên/ giờ] và cũng có thểđược điều chế ở quy mô công nghiệp với kỹ thuật tự động hoặc bán tự động [khoảng20.000 viên/ giờ].− Thuốc đạn thích hợp cho những bệnh nhân bị tổn thương đường tiêu hóa, mửa,bệnh nhân sau phẫu thuật còn hôn mê không thể sử dụng thuốc bằng đường uống.− Những bệnh nhân quá trẻ, quá già hoặc những bệnh nhân rối loạn tâm thần dùngthuốc qua những đường trực tràng dễ dàng hơn qua đường uống.− Những thuốc gây tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa, thuốc không bền trong môi trườngpH của dịch vị, thuốc nhạy cảm với enzym dùng trong ống tiêu hóa hoặc bị chuyển hóamạnh lần đầu qua gan, thuốc có mùi vị khó chịu…được sử dụng qua đường trực tràngsẽ tránh được bất lợi trên.− Ngoài ra một số thuốc gây nghiện, tạo ảo giác cũng nên được xem xét điều chếdưới dạng thuốc đạn.3.2. Nhược điểm− Sự hấp thu từ thuốc đạn đôi khi chậm và không hoàn toàn.− Sự hấp thu thay đổi nhiều giữa các cá thể và ngay cả trong cùng một cá thể.− Sử dụng thuốc đạn đôi khi gây viêm trực tràng.− Khó đảm bảo được tuổi thọ của thuốc thích hợp.− Khó bảo quản ở những vùng có nhiệt độ cao.− Các sử dụng hơi bất tiện.4. Yêu cầu chất lượng− Hình dạng, kích thước và khối lượng phù hợp nơi đặt thuốc.− Phải có độ bền cơ học nhất định, giữ được hình dạng trong quá trình bảo quản, khisử dụng có thể dùng tay đặt dễ dàng.− Chảy lỏng ở thân nhiệt hoặc hòa tan trong niêm dịch để giải phóng hoạt chất.− Đồng đều về khối lượng viên.− Đồng đều hàm lượng.− Dịu với niêm mạc nơi đặt thuốc và tạo được tác dụng mong muốn.− Giải phóng hoạt chất tốt.II. THÀNH PHẦN THUỐC ĐẶT1. Hoạt chấtNhững hoạt chất dùng trong thuốc đạn có thể có tác dụng tại chỗ để trị trĩ, viêmnhiễm tại chỗ, cầm máu, làm dịu, làm săn se…hoặc có tác dụng toàn thân: an thần, gâyngủ, hạ sốt giảm đau, chữa hen phế quản, chữa thấp khớp, sốt rét, tim mạch…Nhữnghoạt chất dùng trong thuốc trứng có tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân để trị viêm nhiễmtại chỗ, cầm máu, làm dịu, chống co thắt tử cung, bổ sung nội tiết tố sinh dục,…50 Tài liệu ôn thi tốt nghiệp TC Dược – Bào chếToảnĐại học Võ Trường2. Tá dượcII.1. Các tá dược béo chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng hoạt chấtII.1.1. Bơ ca cao− Bơ ca cao thu được bằng cách ép từ hạt của cây ca cao. Là thể chất rắn, màu vàngngà, có mùi thơm dễ chịu, tỷ trọng ở 20 0C là 0,94 – 0,96, nhiệt độ nóng chảy 34 – 35 0C,nhiệt độ đông rắn 250C, không tan trong nước, ít tan trong ethanol.− Cấu tạo là ester của glycerin với các acid béo cao no và chưa no như acid stearic,palmitic, oleic, linoleic.− Ưu điểm:+ Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất để điều chế thuốc đặt.+ Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: đổ khuôn, nặn, ép khuôn.+ Chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng hoạt chất, dịu với niêm mạc.− Nhược điểm:+ Nhiệt độ nóng chảy hơi thấp nên không thích hợp làm tá dược thuốc đặt ở các nướcnhiệt đới nhất là về mùa hè.+ Khả năng nhũ hóa kém nên khó phối hợp với các dược chất ở thể lỏng phân cựchoặc dung dịch dược chất trong nước.+ Nhược điểm lớn nhất của bơ ca cao là hiện tượng đa hình.− Cách sử dụng:+ Người ta thường phối hợp bơ ca cao với một tỷ lệ thích hợp tá dược béo có nhiệt độnóng chảy cao hơn như sáp ong với tỷ lệ 3 – 6% hay parafin với tỷ lệ 2 – 5% để tăngnhiệt độ nóng chảy của bơ ca cao.+ Để tăng khả năng nhũ hóa của bơ ca cao người ta thường phối hợp với một tỷ lệnhất định các chất nhũ hóa thích hợp như lanolin khan nước với tỷ lệ 5 – 10% haycholesterol với tỷ lệ 3 – 5%.+ Để tránh hiện tượng chậm đông, người ta chỉ đun chảy cách thủy 2/3 lượng bơ cacao ở nhiệt độ < 360C, giữ lại 1/3 lượng bơ ca cao đã làm vụn, trộn vào sau cùng nhằmlàm mồi cho bơ ca cao đông rắn ở dạng ổn định.II.1.2. Các dẫn chất của dầu mỡ sáp− Các dẫn chất của dầu mỡ sáp được dùng phổ biến để làm tá dược thuốc đặt đó làcác triglycerid bán tổng hợp.− Các triglycerid bán tổng hợp là những tá dược béo được điều chế bằng cách làmphản ứng ester hóa giữa glycerin và các acid béo phân tử lượng lớn, cùng với tỷ lệ nhỏcác di- và monoglycerid làm cho tá dược có khả năng nhũ hóa các chất lỏng phân cực.− Thông dụng nhất là nhóm Witepsol. Nhóm Witepsol gồm các ký hiệu sau:− Witepsol H hay dùng nhất là Witepsol H12, H15 và H19, chúng có đặc điểm chunglà nhiệt độ chảy thấp, khoảng cách giữa nhiệt độ chảy và nhiệt độ đông rắn thấp, có tácdụng làm dịu niêm mạc nên không gây kích ứng nơi đặt thuốc.51 Tài liệu ôn thi tốt nghiệp TC Dược – Bào chếToảnĐại học Võ Trường− Witepsol W [W25, W32, W35] nhiệt độ chảy cao hơn Witepsol H, khoảng cáchgiữa nhiệt độ chảy và nhiệt độ đông rắn tương đối lớn và độ nhớt tương đối cao, thíchhợp điều chế thuốc đạn với hoạt chất khó phân tán hay hoạt chất dễ bay hơi.− Witepsol S [S55] nhiệt độ chảy thấp và khi chảy có độ nhớt cao, thích hợp điều chếthuốc đạn với hoạt chất có tỷ trọng lớn, dễ lắng khi đổ khuôn, các dược chất không bềnở nhiệt độ cao.− Witepsol E [E75, E76] nhiệt độ chảy cao, thích hợp điều chế thuốc đạn ở nhữngvùng có khí hậu nhiệt đới, thuốc đạn chứa hoặt chất làm giảm nhiệt độ chảy của tá dượcvà những thuốc đạn cần có tác dụng tại chỗ.− Nói chung, Witepsol hầu như đáp ứng đầy đủ các yêu cầu về tá dược của thuốc đạnvà là loại tá dược thuốc đạn thông dụng hiện nay do:o Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất khác nhau để điều chế cácthuốc đặt với những yêu cầu khác nhau.o Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế thuốc đặt.o Dịu với niêm mạc nơi đặt.II.2. Các tá dược thân nước hòa tan trong niêm dịch để giải phóng hoạt chấtII.2.1. Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiênThường dùng tá dược gelatin – glycerin, theo DĐVN, ta có thành phần:Gelatin10 gGlycerin60 gNước30 gCách điều chế− Làm nhỏ gelatin, ngâm vào nước cho trương nở hoàn toàn.− Đun nóng glycerin lên khoảng 600C, cho gelatin trương nở vào, tiếp tục đun cáchthủy và khuấy nhẹ nhàng đến khi hòa tan hoàn toàn.− Lọc nóng [nếu cần].Chú ý− Không đun nóng quá 600C vì gelatin có thể bị thủy phân, ảnh hưởng đến khả năngtạo gel rắn làm cho viên không đảm bảo độ bền cơ học.− Chỉ điều chế khi sử dụng vì hỗn hợp này là môi trường tốt để vi khuẩn, nấm mốcphát triển. Có thể thêm 0,1 – 0,2% nipagin để bảo quản.II.2.2. Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp− Trong nhóm này chủ yếu gồm các polyethylen glycol [PEG] còn có tên gọi khác làcarbowax, polyglycol, macrogol,…Để làm tá dược thuốc đặt, thường phối hợp các PEGở thể lỏng, mềm và rắn theo tỷ lệ thích hợp để thu được hỗn hợp PEG có thể chất chấtvà nhiệt độ chảy thích hợp.− Ưu điểm:+ Không ảnh hưởng đến sinh lý [không gây nhuận tràng].52 Tài liệu ôn thi tốt nghiệp TC Dược – Bào chếToản+Đại học Võ TrườngCác PEG rất bền vững, có thể bảo quản dễ dàng, đặc biệt là các PEG không phảimôi trường thuận lợi để nấm mốc phát triển.+ Có độ cứng và độ chảy cao nên có độ bền cơ học lớn hơn các tá dược thuốc nhómtá dược thân dầu. Vì vậy, PEG là tá dược thích hợp với điều kiện khí hậu nhiệt đới.+ Có thể phối hợp với nhiều loại hoạt chất.+ Thích hợp cho các phương pháp điều chế thuốc đặt.− Nhược điểm:+ Tính hút nước cao của PEG sẽ gây kích ứng trực tràng hoặc kích thích nhu độngruột làm cho viên thuốc có thể bị đẩy ra ngoài, có thể khắc phục bằng cách nhúng viênthuốc vào nước trước khi sử dụng.+ Do có độ cứng cao nên có thể gây khó chịu cho người sử dụng và gây đau nếu chỗđặt thuốc bị tổn thương.+ Giải phóng hoạt chất chậm vì tan chậm trong niêm dịch.+ Các PEG có thể gây tương kỵ với một số chất như benzocain, penicillin, plastic,…+ Chúng trở nên giòn trong quá trình bảo quản hay được làm lạnh quá nhanh.− Có thể sử dụng các hỗn hợp tá dược PEG sau đây làm tá dược thuốc đặt:Hỗn hợp 1PEG 40025%PEG 400075%Hỗn hợp 2PEG 100075%PEG 400025%Hỗn hợp 3PEG 154096%PEG 40004%II.3. Các tá dược nhũ hóa− Các tá dược nhũ hóa thường là một chất hoặc hỗn hợp các chất có khả năng nhũhóa mạnh, khi đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể thì vừa có khả năng hút niêm dịch,vừa có khả năng chảy lỏng để giải phóng dược chất. Tuy nhiên để đảm bảo khả nănggiải phóng dược chất một cách chắc chắn, người ta chỉ sử dụng các tá dược nhũ hóa cónhiệt độ nóng chảy thấp hơn thân nhiệt.− Ưu điểm:+ Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất để điều chế thuốc đặt, bền vữngtrong quá trình bảo quản.+ Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế.+ Giải phóng dược chất nhanh.− Một số tá dược nhũ hóa:53 Tài liệu ôn thi tốt nghiệp TC Dược – Bào chếToảnĐại học Võ TrườngTween 61 [Polyethylen glycol 4 – sorbitan monostearat]: là chất nhũ hóa tạo kiểunhũ tương D/N. Có thể chất rắn, màu hơi ngà, nhiệt độ nóng chảy 35 – 37 0C, có thểdùng một mình làm tá dược thuốc đặt.Có thể sử dụng các hỗn hợp sau:* Tween 6160%Glycerin monostearat 40%* Tween 6150%Dầu lạc hydrogen hóa 50%* Acid stearic80%Natri stearat20%III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC ĐẶT.1. Phương pháp đun chảy đổ khuônNguyên tắc: hoạt chất được hòa tan hoặc phân tán trong tá dược đã đun chảy, sauđó đổ khuôn có thể tích nhất định ở nhiệt độ thích hợp.Phương pháp này là phương pháp thông dụng nhất, được nhiều nước áp dụng ở cảquy mô nhỏ lẫn quy mô công nghiệp.Tiến hành qua 2 giai đoạn:−−Chuẩn bị dụng cụ, nguyên liệu.Phối hợp hoạt chất vào tá dược và đổ khuôn.1.1. Chuẩn bị dụng cụ và nguyên liệu1.1.1. Dụng cụ− Ở quy mô nhỏ dùng cối chày để nghiền hoạt chất; chén sứ đun chảy tá dược vàphối hợp hoạt chất vào tá dược.− Các khuôn bằng đồng, chất dẻo,…có hình viên thích hợp để tháo lắp dễ dàng để lấythuốc ra khỏi khuôn.− Dụng cụ phải được rửa sạch và tiệt trùng. Khuôn sau khi được tiệt trùng phải đượcbôi trơn để viên thuốc không dính khuôn. Nếu thuốc được điều chế với tá dược béo thìbôi trơn bằng cồn xà phòng, với tá dược thân nước thì bôi trơn bằng dầu parafin. Sau đólàm lạnh khuôn. Tuy nhiên, nếu tá dược có khả năng co rút thể tích tốt thì không cầnphải bôi trơn khuôn khi điều chế.− Ở quy mô công nghiệp, thuốc đặt được điều chế bằng những máy tự động bơmkhối thuốc đã được đun chảy vào những khuôn đồng thời cũng là bao bì cho viên thuốc.1.1.2. Nguyên liệu− Khi tính toán lượng nguyên liệu để điều chế thuốc đặt bằng phương pháp đun chảyđổ khuôn cần lưu ý:+ Phải tính cả phần hao hụt do dính dụng cụ.54 Tài liệu ôn thi tốt nghiệp TC Dược – Bào chếToản+Đại học Võ TrườngTrường hợp hoạt chất và tá dược có khối lượng riêng khác nhau và lượng hoạt chấttrong viên lớn hơn 0,05 g thì phải dựa vào hệ số thay thế để tính lượng tá dược nhằmđảm bảo cho mỗi viên chứa đúng lượng hoạt chất theo yêu cầu.− Hệ số thay thế [HSTT] thuận E của một chất so với tá dược là lượng chất đó chiếmmột thể tích tương đương 1 g tá dược khi đổ khuôn.− HSTT nghịch F = 1/E của một chất so với tá dược là lượng tá dược chiếm thể tíchtương đương 1 g chất đó khi đổ khuôn.3.3. Phối hợp hoạt chất vào tá dược và đổ khuôn− Tùy theo tính chất của hoạt chất và tá dược, có thể phối hợp hoạt chất vào tá dượcđã được đun chảy bằng cách sử dụng các phương pháp hòa tan, nhũ hóa, trộn đều đơngiản. Sau đó, để khối thuốc nguội đến gần nhiệt độ đông đặc, đổ vào khuôn đã tiệttrùng, bôi trơn và làm lạnh. Cần lưu ý:+ Trong lúc để nguội và đổ khuôn phải khuấy đều để tránh lắng đọng, đặc biệt khithuốc có cấu trúc hỗn dịch.+ Phải đổ đầy và cao hơn bề mặt khuôn 1 – 2 mm. phải đổ nhanh và liên tục để tránhtạo ngấn.+ Sau khi đổ khuôn phải làm lạnh khuôn thuốc ngay để đông rắn hoàn toàn, tránhtách lớp. Khi khối thuốc đông rắn hoàn toàn, dùng dao gặt phần thừa ở phía trên, tháokhuôn để lấy viên ra.+ Gói viên trong giấy chống ẩm, dán nhãn đúng quy định, bảo quản nơi mát.− Một số ví dụ thuốc đặt có thể điều chế bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn:IV. ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THUỐC ĐẶT1. Hình thái bên ngoài2. Độ đồng đều khối lượng3. Thời gian tan rã4. Độ cứngThể hiện độ bền cơ học của chế phẩm. Có nhiều phương pháp thử độ cứng củathuốc đạn, kể cả việc được thử trên máy thử độ cứng viên nén.5. Định lượng hoạt chấtTheo chuyên luận riêng6. Độ phóng thích hoạt chất in vitro và hấp thu in vivo55 Tài liệu ôn thi tốt nghiệp TC Dược – Bào chếToảnĐại học Võ TrườngBÀI 6. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC BỘTI. ĐẠI CƯƠNG1. Định nghĩaThuốc bột là dạng thuốc rắn, gồm các hạt nhỏ, khô tơi, có độ mịn xác định, có chứa mộthay nhiều hoạt chất. Ngoài hoạt chất, trong thuốc bột còn có thể có thêm các tá dượcnhư chất điều hương, chất màu, tá dược độn,…2. Phân loại2.1. Dựa vào thành phần− Thuốc bột đơn: trong thành phần chỉ có một loại bột.− Thuốc bột kép: trong thành phần có từ 2 loại bột trở lên.2.2. Dựa vào cách phân liều đóng gói− Bột phân liều: là thuốc bột sau khi điều chế xong, được chia sẵn thành liều một lầndùng. Thuốc bột phân liều thường dùng để uống.56 Tài liệu ôn thi tốt nghiệp TC Dược – Bào chếToảnĐại học Võ Trường− Bột không phân liều: được đóng gói trong những bao bì thích hợp, để bệnh nhân tựphân liều lấy khi dùng. Bột không phân liều thường là bột dùng ngoài hoặc các bột phasiro, pha hỗn dịch.3. Ưu nhược điểm3.1. Ưu điểm− Kỹ thuật bào chế đơn giản, không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ đóng gói vàvận chuyển.− Thuốc bột chủ yếu đi từ dược chất rắn nên ổn định về mặt hóa học, tương đối bềntrong quá trình bảo quản, tuổi thọ kéo dài, thích hợp với các dược chất dễ bị thủy phân,dễ bị oxy hóa, dễ biến chất trong quá trình sản xuất và bảo quản. Do đó, hiện nay nhiềuloại dược chất không bền về mặt hóa học thường được bào chế dưới dạng bột pha dungdịch, bột pha hỗn dịch, dùng để uống hay tiêm [bột penicillin pha tiêm, bộterythromycin pha hỗn dịch,…]. Cũng do đi từ dược chất rắn, ít xảy ra tương tác, tươngkỵ giữa các dược chất với nhau hơn trong dạng thuốc lỏng, nên một chế phẩm thuốc bộtdễ phối hợp nhiều dược chất khác nhau.− Thuốc bột dễ giải phóng dược chất và do đó có sinh khả dụng cao hơn các dạngthuốc rắn khác.3.2. Nhược điểm− Dễ hút ẩm.− Không thích hợp với các dược chất có mùi vị khó chịu và kích ứng niêm mạcđường tiêu hóa.II. THÀNH PHẦN THUỐC BỘT1. Dược chất− Dược chất dùng để bào chế thuốc bột chủ yếu là dược chất rắn đã được phân chiađến kích thước xác định [gọi là bột thuốc]. Ngoài ra có thể có các dược chất lỏng haymềm nhưng không được gây ảnh hưởng đến thể chất khô tơi của thuốc bột.2. Tá dược− Tá dược độn hay pha loãng: hay gặp trong bột nồng độ, dùng để pha loãng cácdược chất độc hay tác dụng mạnh. Trong đó hay dùng nhất là lactose.− Tá dược hút: dùng cho các bột kép có chất lỏng, mềm, chất háo ẩm có trong thànhphần của thuốc bột. Hay dùng các loại như calci carbonat, magnesi carbonat, magnesioxyd,…Lượng dùng tùy theo tỷ lệ các chất lỏng, mềm có trong công thức thuốc bột.− Tá dược bao: dùng để cách ly các dược chất tương kỵ trong bột kép. Thường dùngcác bột trơ như magnesi oxyd, magnesi carbonat,…Lượng dùng bằng một nửa cho đếnđồng lượng các chất cần bao.− Tá dược màu: thường dùng cho bột kép chứa các dược chất độc hay tác dụng mạnh,chiếm tỷ lệ nhỏ trong hỗn hợp bột kép, để kiểm tra sự phân tán đồng nhất của các dược57