TLTK: Dorys Argelia Diaz, Dissolution Similarity Requirements: How Similar or Dissimilar Are the Global Regulatory Expectations?, 2015
Các cánh tiếp cận được đề cập ở các hướng dẫn hiện hành FDA, EMA
- Sử dụng hệ số f2
Điều kiện sử dụng:
+ Sản phẩm hóa tan không quá 85% trước phút thứ 15.
+ Chỉ nên xem xét 1 thời điểm đo sau khi cả 2 sản phẩm đều hòa tan> 85%.
+ Tính toán với bộ dữ liệu có tối thiểu 3 thời điểm hoà tan.
+%RSD tại thời điểm đầu tiên “earlier time points” [ví dụ: 15 phút] phải không lớn hơn 20% và tại các thời điểm khác không quá 10%
Bàn luận về kết quả:
Hệ số f2 trải từ 0 – 100.
F2= 100 Trong đó nếu Rt- Tt = 0 hay sai lệch trung bình ở cùng 1 thời điểm ở tất cả các giai đoạn thử giữa thuốc đối chứng và thuốc thử là không lệch nhau.
F2= 50 Trong đó nếu trung bình các thời điểm Rt- Tt < 10 % [nhược điểm là hệ số f2 không chứng mình tất cả các điểm đều lệch đều nhau 10%].
2. Kỳ vọng của các quan quản lý trong so sánh tương đương hòa tan.
Các hướng dẫn của EMA và FDA đề xuất một số giải pháp thay thế hợp lý cho phương pháp tính toán f2 khi độ biến thiên vượt quá giới hạn quy định. FDA khuyến nghị một số phương pháp multivariate statistical hoặc regression analysis cho so sánh hồ sơ hòa tan, trong khi EMA ưu tiên sử dụng CI 90% f2 Bootstrap vì tính đơn giản dễ thực hiện của chúng, không khuyến nghị sử dụng thì phương pháp Multivariate statistical distance [MSD]. Trong một số trường hợp cả hai phương thức f2 và f2 bootstrap đều không thực hiện được thì phương pháp Multivariate statistical distance [MSD] có thể được thực hiện. Trong phương pháp MSD, CI 90% được xem xét. Một khuyến nghị rõ ràng về việc cách tiếp cận trong điều kiện cụ thể nào không được mô tả rõ ràng trong hướng dẫn của cả FDA và EMA. Decision tree đề xuất bởi Abbvie đưa ra cách thức tiếp cận như sau:
Trong đó phương pháp thay thế được ưu tiên sử dụng bởi nhiều cơ quan quản lý là f2 Bootstrap. Cùng đi tìm hiểu kỹ hơn về kỹ thuật này.
TLTK:
- FDA/Dissolution testing of Immediate release solid oral dosage forms, 1997
- EMA/Guidelien on the Investigtion of Bioquivalence,
- EMA Q&A Question and answer on the adequacy of the Mahalanobis distance to assess the comparability of drug dissolution profiles, 2018
- EMA Reflection paper on statistical methodology for the comparative assessment of quality attributes in drug development
- WHO/ Dissolution profile comparison WHO TRS 937, 2006
Các tài liệu khác……
II.Nguyên lý về phương pháp thống kê f2 boostrap
- Nguyên lý cơ bản Bootstrap method được diễn giải như sau:
Cách thức tiếp cận bootstrap method
Bootstrap Parametric Bootstrap Non-Parametric Ước đoán các thông số đặc trưng của phân bố dữ liệu từ bộ dữ liệu hiện có. Tự tạo mẫu con từ việc mô phỏng phân bố dữ liệu thông số ước đoán từ dữ liệu hiện. Việc tái lấy mẫu từ cỡ mẫu hiện có có tính đến việc lắp lại quá trình lấy mẫu với xác xuất mỗi phần tử được lấy 1/n [với n là số phần từ của cỡ mẫu ban đầu]
Phương pháp tính:
Một khoảng tin cậy thống kê được coi là tốt không hẳn là 1 khoảng tin cậy có độ rộng nhỏ mà là khoảng tin cây có xác xuất bao phủ phù hợp và khớp nhiều nhất [hình dạng khoảng tin cậy giống với phân bố thật của dữ liệu] với khoảng tin cậy đúng của phân bố.
Độ rộng chỉ quan trọng khi xác xuất bao phủ của khoảng tin cậy và hình dạng của khoảng tin cậy là phù hợp
Ảnh hưởng của cỡ mẫu đến xác xuất và hình dạng bao phủ của khoảng tin cậy được thể hiện như hình dưới khi cỡ mẫu càng lớn xác xuất bao phủ và hình dạng của khoảng tin cậy càng chính xác.
2.Cách tiếp cận và phương pháp tối ưu được lựa chọn trong tính toán f2 bootstrap
Nghiên cứu được thực hiện bởi Begum và cộng sự chỉ ra rằng: Với cỡ mẫu phép thử so sánh hồ sơ hòa tan [n=12] cách tiếp cận non parametric cho khoảng tin cậy nhỏ hơn đáng kể so với cách tiếp cận parametric. Mặc dù theo lý thuyết trong các tài liệu thống kê cơ bản cho rằng với cỡ mẫu nhỏ thì cách tiếp cận parametric sẽ cho độ chính xác cao hơn. Trong thực tế nghiên cứu của nhóm tác giả chỉ ra rằng không có lợi thế đáng kể nào giữa 2 cách tiếp cận [do đặc điểm phân bố số liệu trong thử nghiệm độ hòa tan không tuân theo phân phối chuẩn] cách tiếp cận parametric còn cung cấp khoảng tin cậy kém ổn định hơn so với cách tiếp cận non parametric.
Trong các phương pháp tính toán khoảng tin cậy được đề cập so sánh trong bài báo [không sử dụng các phương pháp tính dựa trên giả thiết dữ liệu độ hòa tan tuân theo phân phối chuẩn vd: Normal interval,.. do đặc điểm của dữ liệu thực tế]. Nhóm tác giả kết luận rằng phương pháp BCa [Accelerated Bias Corrected Bootstrap] và BC [Bias-Corrected Bootstrap] sẽ khoảng tin cậy có độ chính xác cao hơn các phương pháp khác được so sánh. Ngoài ra phương pháp BCa [Accelerated Bias Corrected Bootstrap] cho khoảng tin cậy hẹp hơn so với các phương pháp khác nên đề xuất sử dụng.
TLTK: Mohammad M Islam, Munni Begum, Bootstrap confidence intervals for dissolution similarity factor f2, 2018
Gần đây..
Nhóm tác giả Shaboo liu [Division of Biometrics VI, FDA] có công bố nghiên cứu liên quan đến việc đánh giá so sánh cách thức tính toán giá trị f2, bootstrap f2 [phương pháp cổ điển percentile], BCa bootstrap f2, BC bootstrap f2 với tỷ lệ sai lỗi type I [khả năng phát biểu 2 sản phẩm tương quan với nhau trong trường hợp thực tế không tương quan kỳ vọng về mức độ chấp nhận sai lỗi này với các cơ quan quản lý là < 0.05]
Bài báo kết luận rằng:
Phương pháp f2 bình thường: Phương pháp này không được thiết kế để kiểm soát lỗi loại I; do đó, nó không được khuyến khích khi sự biến đổi của quá trình là lớn.
- Percentile Bootstrap f2: Phương pháp này kiểm soát lỗi loại I một cách thận trọng nhất . Tuy nhiên, nó vẫn một lựa chọn hợp lý khi sự biến thiên của quá trình là không quá lớn.
- BCa Bootstrap f2: Phương pháp này làm tăng đáng kể tỷ lệ lỗi loại I khi bộ dữ liệu có độ biến thiên lớn.
Bộ dữ liệu minh hoạ:
Kết quả cho thấy ảnh hưởng của phương pháp tính đến kết quả thu được. Nhóm tác giả khuyến nghị sử dụng phương pháp BC bootstrap trong tính toán thay vì BCa Bootstrap như góc nhìn trước đây.
Trong khi đó quan điểm của các cơ quan quản lý như FDA, Canada trước đây được đề cập năm 2019 được họ đưa ra mong muốn các cơ sở áp dụng việc sử dụng phương pháp BCa [Accelerated Bias Corrected Bootstrap]. Có lẽ sau bài báo này điều này có thể bị thay đổi.
TLTK: Shaobo Liu, Xiaoyu Cai.., In vitro dissolution profile comparison using bootstrap bias corrected similarity factor, f2, 2023
3. Phần mềm sử dụng để tính toán
Có nhiều phần mềm từ miễn phí đến trả phí được sử dụng để so sánh tương đương hồ sơ hòa tan
Miễn phí : DDSolver [Add-in Excel], Bootf2BCA [R, Shiny], PhEq_bootstrap, ngoài ra gần đây có 1 số Package khác được phát triển trên nền tảng R phục vụ việc tính toán.
Trả phí: SAS, JMP…
Hồ sơ nộp lên các cơ quan quản lý khi so sánh tương quan độ hoà tan hệ số f2, f2 bootstrap có sự khác biệt về kết quả dẫn đến câu hỏi được đặt ra về tính chính khác khi sử dụng các phần mềm hiện có. Để trả lời câu hỏi này nhóm tác giả L. Nocea,b, L. Gwaza đã tiến hành nghiên cứu đánh giá với 3 phần mềm miễn phí phố biến được sử dụng như DDSolver [Add-in Excel], Bootf2BCA [R, Shiny], PhEq_bootstrap
Các điểm đáng chú ý trong bài là :
- Trong đo phần mềm DDSolver không tự loại bỏ được các điểm Q > 85% khi áp dụng đề xuất của FDA, EMA phải thực hiện thao tác một cách thủ công.
- Nhược điểm của PhEq- Bootstrap và DDSolver kết quả có thể khác biệt ở mỗi lần chạy, mỗi máy chạy do set.seed mỗi lần tính toán là khác nhau được. Vì vậy giá trị f2 bootstrap nên được biểu thị mà không có đơn vị thập phân, điều này hiếm khi ảnh hưởng đến kết quả và chỉ trong trường hợp đặc biệt trường hợp ranh giới kết luận giữa đạt và không đạt VD: Kết quả nằm trong khoảng 49 hoặc 50.
Chú ý: 3 phần mềm hiện hành có duy nhất Boot f2bca có thể do nó là phần mềm được phát triển muộn nhất tính toán đc phương pháp BCa Bootstrap, cả 3 phần mềm đều không tính toán được phương pháp BC Bootstrap
Số lần Bootstrap được cho là tối thiểu cần là 500 lần để mô tả đầy đủ phân bố dữ liệu.
Tuyển bố của WHO sau khi bài báo được phát hành:
TLTK:
1.L. Nocea,, L. Gwazac, Comparison of free software platforms for the calculation of the 90% confidence interval of f2 similarity factor by bootstrap analysis, 2020