Nguyên tắc SAS là gì

THÔNG TIN SARS-COV-2 VÀ VIÊM PHỔI DO SARS-COV-2    Chi tiết Được đăng: 06 Tháng 5 2020

TS.BS Nguyễn Văn Thành
PCT Hội Phổi Việt Nam

Bài viết này không phải là một bài tổng quan tài liệu. Tác giả không mang các quan điểm cá nhânkhi chọn lọc tài liệu. Bài viết được biên soạn với mục tiêu duy nhất là cập nhật thông tin tới ngườiđọc và không mang thông điệp khuyến cáo. Bài viết được biên soạn dựa trên các thông tin, cácnghiên cứu mà tác giả có đã được công bố quốc tế có tính cập nhật nhất có thể [xin đọc trongphần các tài liệu đã đọc để biên soạn bên dưới].

1. THÔNG TIN SARS-COV-2

Cuối tháng 12 năm 2019, một số bệnh nhân biểu hiện viêm phổi virus chưa xácđịnh được ghi nhận ở Wuhan [Trung quốc]. Giải trình tự gen [sequencing] đã xácđịnh tạm thời với tên gọi là 2019-nCoV [novel coronavirus 2019]. Tính đến ngày26 tháng 1 năm 2020, hơn 2.000 trường hợp nhiễm 2019-nCoV đã được xácnhận. Hầu hết trong số đó liên quan đến những người sống hoặc đến thămWuhan, và đường lây truyền từ người sang người đã được xác nhận. Giải trìnhtự gen đã được thực hiện trên các mẫu bệnh phẩm dịch rửa phế quản-phế nangvà phân lập nuôi cấy từ 9 bệnh nhân nhập viện, trong đó 8 bệnh nhân có thămchợ hải sản Wuhan. Phân tích bộ gen của những trường hợp 2019-nCoV này vàso với các coronaviruses khác để tìm nguồn gốc của chủng virus đã được thựchiện bằng cách so sánh mô hình tương đồng các đặc tính kết hợp receptor[receptor-binding properties] của virus. Kết quả 10 bộ giải trình tự gen 2019-nCoVcủa 9 bệnh nhân trên là đặc biệt giống nhau, biểu hiện bằng trên 99,98% trên kếtquả. Đặc biệt, 2019-nCoV có liên quan rất gần [88% trên kết quả] với 2 nhánhvirus corona dơi gây hội chứng hô hấp cấp nặng SARS [severe acute respiratorysyndrome] là bat-SL-CoVZC45 và bat-SL-CoVZXC21 đã được phát hiện năm
2018 ở Zhoushan [phía đông Trung quốc] nhưng khác hơn SARS-CoV [79% trênkết quả] và MERS-CoV [khoảng 50% trên kết quả]. Phân tích nguồn gốc phát sinhcho thấy rằng 2019-nCoV nằm trong phân họ Sarbecovirus thuộc chiBetacoronavirus, với chiều dài nhánh dài gần giống nhất với bat-SL-CoVZC45 vàbat-SL-CoVZXC21, khác với SARS-CoV. Đáng chú ý, phân tích mô hình tươngđồng cho thấy rằng 2019-nCoV có cấu trúc miền kết hợp thụ thể tương tự vớiSARS-CoV, mặc dù có sự thay đổi a.amin ở một số phần chính còn lại. Các tác
giả trong nghiên cứu này cho rằng 2019-nCoV đủ khác để nói rằng đây là chủngmới của betacoronavirus lây nhiễm trên người. Mặc dù vậy, các tác giả cũng chorằng có thể dơi, một loại vật được bán ở chợ Wuhan, là vật chủ ban đầu làm xuất hiện virus gây bệnh trên người. Điều quan trọng là phân tích cấu trúc gen của2019-nCoV cho thấy virus có thể kết hợp với thụ thể men chuyển angiotensin 2 ởngười [ACE 2].

Vào tháng 12/2019, xuất hiện những bệnh nhân viêm phổi người lớn ở bệnh viện Wuhan, một trung tâm kết nối giao thông chính của Trung quốc. Đây là những trường hợp viêm phổi nặng không rõ nguyên nhân. Nhiều trường hợp trong số này có phơi nhiễm ở chợ buôn bán hải sản và động vật sống Huanan. Ngày 7 tháng 1, virus đã được xác định là coronavirus có tương đồng >95% với coronavirus dơi và ở mức độ tương tự >70% với SARSCoV. Mẫu môi trường từ thực phẩm biển từ chợ Huanan cũng cho kết quả xét nghiệm dương tính, biểu thị rằng virus có nguồn gốc từ đó. Số lượng các trường hợp mắc bệnh bắt đầu tăng theo cấp số nhân. Một số trong đó không phơi nhiễm ở chợ động vật, gợi ý khả năng lây nhiễm từ người sang người đã xảy ra. Trường hợp tử vong đầu tiên được báo cáo vào ngày 11 tháng 1 năm 2020. Đợt di chuyển lớn của người Hoa trong thời gian Tết Nguyên đán đã thúc đẩy dịch bệnh. Các trường hợp mắc bệnh khác ở các tỉnh của Trung Quốc và các nước khác [Thái Lan, Nhật Bản và Hàn Quốc] liên tiếp xảy ra nhanh chóng và được ghi nhận là những người đã trở về từ Wuhan. Những trường hợp là nhân viên y tế mắc bệnh cũng đã được ghi nhận vào 20 tháng 1 năm 2020. Những trường hợp nhiễm bệnh ở ngoài Trung quốc đã được ghi nhận và gợi ý khả năng có lây truyền từ người sang người ở các nước này kể cả khi không có triệu chứng. Mặc dù cho rằng dơi là vật chủ gốc của virus nhưng vật truyền bệnh là gì, còn chưa được biết. Có nghi ngờ tê tê và rắn là vậttruyền bệnh.

Lần thứ 3 trong nhiều thập niên, coronavirus từ xúc vật gây bệnh sang người. Virus được gọi tạm thời là 2019-nCoV lần đầu phát hiện ở Wuhan [Trung quốc] trên những người có tiếp xúc với chợ hải sản hoặc động vật hoang dã [wet market]. Các nghiên cứu đã xác định genome của 2019-nCoV. Kết quả cho thấy 75-80% genome của 2019-nCoV giống với SARS-CoV và thậm chí rất gần với một số coronavirus dơi. Virus có thể nhân lên trong các tế bào đích giống như SARS-CoV và MERS-CoV nhưng đặc biệt, không giống như SARS-CoV hay MERS-CoV, 2019-nCoV có thể phát triển tốt hơn ở các tế bào biểu mô đường thở so với các tế bào nuôi cấy chuẩn. Vẫn còn nhiều điều cần thiết phải biết về tình trạng nhiễm này mà trong đó quan trọng nhất là phạm vi truyền bệnh giữa người với người và bệnh cảnh lâm sàng. Trong quá khứ, sự lây truyền của SARS-CoV và MERS-CoV đã xảy ra trên một mức độ rộng. Mức lây lan rộng của 2019-nCoV cũng tương tự nhưng ở mức độ nào còn chưa được biết. Cả SARS-CoV và MERS-CoV đều gây nhiễm các tế bào biểu mô ở phổi hơn là ở đường hô hấp trên do vậy sự lan truyền chủ yếu xảy từ người bệnh mà không phải là từ người nhiễm có triệu chứng nhẹ hoặc không đặc hiệu. 2019-nCoV cũng sử dụng cùng một loại thụ thể tế bào để xâm nhập giống như SARS-CoV [thụ thể angiotensin-converting enzyme 2, ACE 2] do vậy sự lan truyền được xem là chỉ bắt đầu sau khi đã có dấu hiệu bệnh đường hô hấp dưới. SARS-CoV đột biến sau giai đoạn dịch 2002 2004 để trở nên kết hợp tốt hơn với các thụ thể tế bào, tối ưu hóa sao chép trong tế bào người và gia tăng độc lực. Khả năng dung nạp được virus dễ xảy ra do coronaviruses có khuynh hướng tạo lỗi sao chép do RNA polymerases, thường xuyên tạo ra các đột biến và tái tổ hợp. Ngược lại với MERS-CoV, virus không tạo ra nhiều đột biến quan trọng để gia tăng gây nhiễm trên người kể từ khi được phát hiện từ 2012. Có nhiều khả năng 2019-nCoV hoạt động giống SARS-CoV hơn và thích nghi với cơ thể chủ là người bằng sự gia tăng khả năng kết hợp với thụ thể ACE2 người [hACE2]. Để hiểu được điều này cần có sự phân tích càng nhiều càng tốt các phân lập virus ở nhiều địa điểm và nhiều thời điểm từ đó đánh giá được mức độ đang đột biến và để biết có phải các đột biến này tạo ra sự thích nghi với cơ thể chủ là con người hay không. Hơn nữa nếu 2019-nCoV giống SARS-CoV, virus có thể sẽ lây lan một cách hệ thống [systematically]. Việc thu nhận các mẫu tử thiết sẽ giúp làm rõ tác nhân sinh bệnh của nhiễm trùng từ đó có các đề xuất trị liệu hợp lý và khẳng định các kết quả thu được từ mô hình thực nghiệm trên xúc vật. Vấn đề quan trọng không kém là nguồn gốc động vật của virus. Dựa vào đặc điểm gen rất giống coronaviruses dơi, có khả năng dơi là nguồn lây tiên phát của virus. SARS-CoV lây truyền từ động vật không phải là loài bản địa [exotic] ở chợ động vật hoang dã trong khi MERSCoV lây truyền từ lạc đà sang người. Ở cả hai trường hợp, dơi cũng có thể là nguồn lây gốc.

Coronaviruses thuộc nhóm nhân bản RNA với hình dạng trên kính hiển vi điện tử giống như cái vương miện nên có tên gọi là corona [vầng hào quang] với đường kính từ 60nm to 140nm. Có 4 loại Coronaviruse lưu hành gây bệnh trên người [gọi là HKU1, NL63, 229E và OC43] thường là viêm đường hô hấp nhẹ. Trong khoảng 2 thập niên vừa qua đã có 2 sự kiện betacoronavirus lây chéo từ động vật sang người. Ví dụ đầu tiên là vào năm 2002-2003 coronavirus có nguồn gốc từ dơi lây sang người qua trung gian chồn cọ ở Guangdong [Trung quốc]. Chủng virus này gây bệnh trên 8.422 người chủ yếu là người Trung quốc và Hồng Kong, và gây tử vong 916 người [tỷ lệ 11%]. Gần 1 thập niên sau đó, cuối 2012, coronavirus gây hội chứng hô hấp Trung đông [MERS-CoV], cũng có nguồn gốc từ dơi, nổi lên ở Saudi Arabia qua trung gian là lạc đà. Sự kiện này đã gây bệnh trên 2.494 người và làm chết 858 [tỷ lệ 34%].

Kể từ khi bùng phát hội chứng hô hấp cấp tính nặng [SARS] cách đây 18 năm, một số lượng lớn các coronavirus liên quan đến SARS [SARSr-CoVs] đã được phát hiện trên vật chủ tự nhiên là dơi. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng một số loài SARSr-CoV dơi có khả năng lây nhiễm cho người. Giải trình tự gần như toàn bộ gen virus gây bệnh hội chứng hô hấp cấp tính ở Wuhan cho thấy gần giống với genome của SARSr-CoV dơi và chia sẻ 79,6% gen trên SARS-CoV. Hơn nữa, 2019-nCoV giống 96% ở cấp độ toàn bộ bộ gen với coronavirus dơi. Phân tích trình tự protein theo cặp của bảy miền lưu trữ protein không cấu trúc cho thấy virus này thuộc về loài SARSr-CoV. Ngoài ra, virus 2019-nCoV phân lập từ dịch rửa phế quản-phế nang của một bệnh nhân nguy kịch có thể được trung hòa bằng huyết thanh từ một số bệnh nhân. Đáng chú ý, đã có xác nhận rằng 2019-nCoV sử dụng cùng một thụ thể để xâm nhập vào tế bào là ACE2 giống như SARS-CoV. Triệu chứng trên người trong vụ dịch 2019-nCoV ở Wuhan giống với triệu chứng trên người trong vụ dịch SARS-CoV năm 2002.

Virus corona là những virus RNA lớn, là loài gây dịch dơi trên toàn cầu. Những virus dơi này được biết là dễ dàng tái tổ hợp và thể hiện tiềm năng chuyển vật chủ để cho phép xuất hiện trong các vật chủ mới. Bốn loại coronavirus ở người theo mùa [hCoV] lưu hành hàng năm dưới dạng virus cảm lạnh, thông thường nhẹ, gây ra các triệu chứng hô hấp trên gồm OC43, HKU1, NL63 và 229E. Ngoài ra, đã có ba loại coronavirus mới xuất hiện dưới dạng gây nhiễm trên người trong 17 năm qua. SARS-coronavirus [SARS-CoV], coronavirus Hội chứng hô hấp Trung Đông [MERS-CoV] và coronavirus mới 2019 [SARS-CoV-2] liên quan đến các triệu chứng hô hấp dưới, ở một phân nhóm tiến triển đến hội chứng suy hô hấp cấp tính [ARDS] và tử vong. Trình tự bộ gen đầy đủ của SARS-CoV-2 có một số điểm tương đồng nổi bật với SARSCoV. SARS-CoV-2 là thành viên của nhánh betacoronavirus 2b bao gồm SARSCoV nguyên thủy [chia sẻ tương đồng 79,5% giải trình tự gen], cũng như xa hơn là hCoV gây bệnh theo mùa, OC43. SARSCoV-2 cũng sử dụng thụ thể ACE2 vật chủ tương tự như SARS-CoV để xâm nhập virus. Mặc dù vậy, còn nhiều câu hỏi về sự gia tăng khả năng gây bệnh của coronavirus vẫn chưa có trả lời, trong đó các thụ thể được sử dụng để xâm nhập vào tế bào chủ đóng vai trò then chốt. Các glycoprotein xuyên màng [spike glycoprotein] của virus chịu trách nhiệm cho sự liên kết thụ thể và xâm nhập và là yếu tố chính quyết định phạm vi vật chủ bị lây nhiễm. Cả SARS-CoV và SARSCoV-2 đều sử dụng ACE2, trong khi MERS-CoV sử dụng dipeptidyl peptidase 4 [DPP4]. Thật thú vị NL63, một hCoV cũng sử dụng ACE2 làm thụ thể chủ, thường gây ra triệu chứng hô hấp trên nhẹ, là nguyên nhân gây ra một nhóm bệnh nhân trẻ em viêm phổi nặng ở Trung quốc vào năm 2018, trong đó một nửa số bệnh nhân được xác định là virus có chứa thay thế đặc biệt ở spike glycoprotein giúp virus gia tăng khả năng liên kết và xâm nhập thông qua ACE2. Sự thay thế tương tự không có vai trò trong đợt bùng phát COVID-19 hiện nay vì SARS-CoV-2 đã có thay đổi về cấu trúc spike glycoprotein và nhận ra một phần [epitope] khác của ACE2. Tuy nhiên, việc thu được các thay đổi nhỏ trong spike glycoprotein có thể góp phần làm tăng độc lực của coronavirus của virus. Spike SARS-CoV-2 liên kết với ACE2 với ái lực cao gấp 10 đến 20 lần so với Spike SARS-CoV, có thể ảnh hưởng đến sự lây nhiễm hoặc sinh bệnh học.

Một nghiên cứu đã thực hiện để đánh giá tình hình mắc, đặc tính sinh học vàlâm sàng của dịch coronavirus mới Wuhan [2019- nCoV], SARS-CoV [SevereAcute Respiratory Syndrome Coronavirus], MERS-CoV [Middle East RespiratorySyndrome Coronavirus]. Số liệu được thu thập từ các vụ dịch 2019-nCoV, SARSCoV, và MERS-CoV của Tổ chức y tế thế giới [WHO], CDC Mỹ [Centers forDisease Control and Prevention] có được từ các nước, viện nghiên cứu liên quancũng như từ các tạp chí khoa học toàn cầu mã ISI Web of Science và các trungtâm nghiên cứu dịch tễ, sinh học, đặc điểm lâm sàng 2019-nCoV, SARS-CoV vàMERS-CoV. Kết quả cho thấy trên phạm vi toàn cầu SARS-CoV đã gây bệnh trên32 nước với 916 tử vong tỷ lệ 10,8% từ tháng 11 năm 2002 tới tháng 8 năm 2003.MERS-CoV lan rộng trên trên 27 tiểu bang [states], gây bệnh trên 2.496 trườnghợp và làm tử vong 868 người [tỷ lệ 34,77%] trong giai đoạn 4 năm từ 2012 đếntháng 12 năm 2019. Tuy nhiên, 2019-nCoV lan truyền nhanh chóng trên 27 quốcgia. Số người nhiễm 34.799 trường hợp với 725 tử vong [2,08%] trong khoảng từ29 tháng 12 năm 2019 tới tháng 2 năm 2020. Tỷ lệ tử vong của MERSCoV caohơn [34,77%] so với SARS-CoV [10,87%] và 2019-nCoV [2,08%]. Tuy nhiên2019-nCoV lây bệnh nhanh hơn SARS-CoV và MERS-CoV. Các tác giả kết luận2019-nCoV có đặc điểm sinh học và dịch tễ học đa dạng làm cho virus dễ lây lanhơn SARS-CoV và MERS-CoV. Trong khoảng một thời gian ngắn, virus đã có khảnăng lây bệnh nhanh hơn so với SARS-CoV và MERS-CoV. Lây nhiễm từ ngườisang người thông qua các giọt bắn và tiếp xúc trực tiếp đã được nghiên cứu. Theothiết kế thử nghiệm trên các bề mặt cho thấy sự ổn định của SARS-CoV-2 tươngtự như SARS-CoV-1. Kết quả nghiên cứu cho thấy lây nhiễm qua không khí thởvà tiếp xúc với các bề mặt bị nhiễm là hợp lý vì virus có khả năng truyền nhiễmtrong không khí trong nhiều giờ và trên các bề mặt lên đến nhiều ngày [tùy thuộcvào liều gây nhiễm]. Những phát hiện này phản ánh khả năng SARS-CoV-1 tạora các lây nhiễm trong bệnh viện và siêu lây nhiễm ở cộng đồng. Lây nhiễm cóthể xảy ra trên mọi lứa tuổi. Lây nhiễm xảy ra thông qua các hạt bắn đường hôhấp từ người bị nhiễm có hoặc không có triệu chứng. Tải lượng virus ở dịch mũicao hơn ở họng. Các hạt bắn có thể mang virus đi xa 1-2m và virus có thể tồn tạitrên các bề mặt vài ngày trong điều kiện thuận lợi. Lây nhiễm có thể qua trunggian bàn tay tới niêm mạc mắt, mũi, miệng. Chỉ số lây nhiễm cơ bản [basic careproductive rate, BCR] là 2-6,47 tùy theo mô hình nghiên cứu. Trong các bệnhtruyền nhiễm, BCR như vậy là ở mức cao. BCR của SARS trong dịch cúm H1N1năm 2009 là 2 và 1,3. Động học dịch tễ và xã hội có thể làm thay đổi động lực lâynhiễm của một loại virus mới nổi. Thời gian ủ bệnh của SARS-CoV-2 được ướctính là khoảng 5 ngày [khoảng 1,3 đến 11,3 ngày] và tình trạng phát tán bằngđường hô hấp trong trường hợp nhẹ có thể kéo dài tới 14 ngày, dẫn đến khuyếnnghị kiểm dịch 14 ngày hiện tại. R0 có thể giảm nếu giới hạn được sự di chuyểnvà tiếp xúc đám đông của người nhiễm.

Xác định lây từ người sang người hay phát tán trong bệnh viện là mục tiêu củamột nghiên cứu dựa trên phân tích giải trình tự gen của 6 bệnh nhân trong mộttrùm dịch tễ gia đình có biểu hiện viêm phổi khong xác định sau khi thăm Wuhantrở về [5 người] và 1 người không đi nhưng có tiếp xúc với những thành viên kháctrong gia đình. Không ai trong số họ thăm chợ động vật ở Wuhan và có 2 ngườivào bệnh viện Wuhan. 5 thành viên trong gia đình có biểu hiện triệu chứng đường hô hấp trên, sốt, hoặc triệu chứng hô hấp dưới, hoặc tiêu chảy hay kết hợp ở ngàythứ 6-10 của bệnh. Tất cả bệnh nhân gồm cả một bệnh nhân [10 tuổi] không triệuchứng đều có tổn thương trên Xquang dạng kính mờ. Bệnh nhân lớn tuổi [>60]có nhiều triệu chứng toàn thân hơn, tổn thương Xquang ngực dạng kính mờ rộnghơn, giảm BC lympho, giảm tiểu cầu, tăng CRP và LDH. 6 bệnh nhân đều có chẩnđoán xác định nhiễm nCoronavirus bằng RT-PCR và giải trình tự gen.

Tính đến ngày 24 tháng 2 năm 2020, tổng cộng có 3.397 trong số 77.262 bệnhnhân mắc Covid-19 [4,4%] tại Trung Quốc là nhân viên y tế hoặc những người đã làm việc trong các cơ sở y tế [NVYT]. Tính đến ngày 3 tháng 4, tổng cộng 23trong số NVYT trong số 3.397 người này đã chết vì Covid-19 sau khi họ bị nhiễmbệnh trong quá trình hành nghề y ở Vũ Hán và các nơi khác ở Trung Quốc. Tuổi trung bình của 23 nhân viên y tế đã chết là 55 tuổi [trong khoảng từ 29 đến 72];17 là nam và 6 là nữ. Mười một trong số những người này đã được nghỉ hưu và ít nhất 5 người được biết là mắc bệnh mạn tính.

Trong một báo cáo về tử vong do COVID-19 trên 23 nhân viên y tế ở Trung quốc, các tác giả đã cung cấp một số thông tin. Thời gian trung bình từ khi xuất hiện các triệu chứng của Covid-19 đến nhập viện ở 19 nhân viên y tế có dữ liệu là 6 ngày [từ 0 đến 15]. 3 trong số họ đã chết vào cuối tháng 1, 17 đã chết trong tháng 2 và 3 đã chết vào đầu tháng 3. Thời gian trung bình từ lúc nhập viện đến khi chết ở tất cả 23 nhân viên y tế là 19 ngày [từ 1 đến 47]. Trong 16 nhân viên chăm sóc sức khỏe, hội chứng suy hô hấp cấp tính [ARDS] nhanh chóng tiến triển, và tình trạng của họ sau đó xấu đi nhanh chóng. Tất cả trừ 3 trong số những người này đều từ 50 tuổi trở lên. Ngoài ARDS, các biến chứng của Covid-19 ở những bệnh nhân này bao gồm tổn thương tim, sốc nhiễm trùng, hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan, tăng đông máu, huyết khối tim và nhiễm khuẩn huyết. Nhiễm trùng ở những bệnh nhân này có thể là kết quả của các biện pháp phòng ngừa không đầy đủ và bảo vệ không đủ trong giai đoạn đầu của dịch. Kể từ ngày 31 tháng 3, không ai trong số 42.600 nhân viên y tế đến tỉnh Hồ Bắc để chăm sóc bệnh nhân mắc Covid-19 được biết là đã bị nhiễm hội chứng hô hấp cấp tính nặng coronavirus 2 [SARS-CoV-2]. Những dữ liệu này cho thấy các biện pháp phòng ngừa đầy đủ với việc thực thi nghiêm ngặt có thể ngăn nhân viên y tế khỏi bị nhiễm SARS-CoV-2 và nguy cơ tử vong sau đó.

Virus gây bệnh đã được thay đổi tên nhiều lần. Ban đầu được Trung quốc gọi là virus gây viêm phổi mới [novel coronavirus pneumonia, NCP], sau đó WHO khuyến cáo gọi là 2019-nCoV trong khi Tổ chức phân loại virus quốc tế đặt tên là SARS-CoV-2. Để xác định những vấn đề cần được nghiên cứu tiếp theo về SARS-CoV-2 và COVID-19, một số tác giả nêu 9 câu hỏi như sau:

Câu hỏi số 1 liên quan tới cách lây bệnh SARS-CoV-2 ở Wuhan. Sau khi phong tỏa Wuhan [ngày 23 tháng 1 năm 2020], số trường hợp được xác định nhiễm bệnh ở Wuhan gia tăng nhanh chóng. Do đó, rất quan trọng, cần xác định xem sự gia tăng có phải là do một số lượng lớn các cá nhân bị nhiễm bệnh trước khi phong tỏa và /hoặc thất bại trong việc ngăn chặn lây trong gia đình, truyền bệnh trong bệnh viện hoặc ở cộng đồng. Dựa vào số lượng các trường hợp đi ra từ Wuhan đến các thành phố bên ngoài của Trung Quốc đại lục, dự đoán rằng có thể có hơn 70.000 cá nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 vào ngày 25 tháng 1 năm 2020 tại Wuhan. Liệu số người thực sự bị nhiễm bệnh và người mang mầm bệnh không có triệu chứng có thực sự bị đánh giá rất thấp. Cũng trong giai đoạn này, dịch cúm mùa đang ở vào thời đỉnh điểm ở Wuhan. Tác động của virus cúm mùa như thế nào trên tỷ lệ người mắc và triệu chứng lâm sàng.

Câu hỏi số 2 là sự lây truyền và khả năng gây bệnh cấp 3, cấp 4 giữa người với người xảy ra như thế nào. Sự lây lan SARS-CoV-2 xảy ra liên tục ở Wuhan gợi ý rằng lây truyền cấp 3, cấp 4 đã xảy ra nhưng so với lây nhiễm cấp 1, cấp 2 từ động vật sang người và từ người sang người, sự lây nhiễm sau đó có tăng và khả năng gây bệnh có giảm ?. Hay nói cách khác, khi lây nhiễm qua nhiều chặng, khả năng lây nhiễm của virus có giảm không?. Nếu sự lây nhiễm trở nên yếu đi sau nhiều chặng, dịch sẽ tới hồi kết và virus bị loại thải khỏi con người. Nhưng ngược lại, nếu khả năng lây nhiễm vẫn duy trì, sẽ tăng nguy cơ SARS-CoV-2 biến thể thành các virus corona gây nhiễm trên người ở cộng đồng khác giống với 4 chủng coronaviruses người [229E, OC43, HKU1 và NL63, đây là những virus chỉ gây cảm thông thường]. Chỉ số gây nhiễm cơ bản [basic reproductive number, R0] của SARS-CoV-2 được ước tính 2,68, có nghĩa là virus sẽ tạo ra quy mô dịch gấp đôi trong khoảng thời gian 6,4 ngày. Những ước tính khác cho thấy có thể R0 là 4, cao hơn SARS-CoV [dưới 2]. Việc xác định R0 giúp làm sáng tỏ câu hỏi liệu các biện pháp kiểm soát lây nhiễm sẽ có hiệu quả không và cần ở mức độ nào?.

Câu hỏi thứ 3 liên quan tới tầm quan trọng của khả năng lây nhiễm trên những người mang virus SARS-CoV-2 không triệu chứng hoặc tiền triệu chứng. Đây là tình huống mang thách thức lớn cho công tác kiểm soát lây nhiễm. Đáng chú ý là trong dịch SARS-CoV-2, số người không sốt cao hơn [12,1%] so với SARS-CoV [1%] và MERS-CoV [2%]. Điều này khiến cho việc sử dụng triệu chứng sốt để phát hiện cas nhiễm là không hiệu quả. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây về cúm và coronavirus gây nhiễm trong cộng đồng cho thấy tải lượng virus trên những người không triệu chứng là tương đối thấp. Nếu đây cũng là trường hợp của SARS-CoV-2 thì khả năng nguy cơ tạo dịch là thấp. Do vậy, câu hỏi cần được trả lời là tải lượng virus và khả năng lây nhiễm của những người không triệu chứng như thế nào, có thực sự giảm ở giai đoạn sau hay không?.

Câu hỏi 4 có liên quan tới tầm quan trọng đường lây nhiễm phân-miệng của SARS-CoV-2 bên cạnh đường lây nhiễm từ các hạt bắn từ đường hô hấp do tiếp xúc gần. Mặc dù tiêu chảy hiếm gặp trong bệnh cảnh nhiễm SARS-CoV-2 nhưng không nên quên đánh giá khả năng virus lây nhiễm qua đường nước thải, chất thải, không khí từ hệ thống điều hòa, khí dung. Sự kiện nhiễm 742 người trên tầu du lịch Diamond Princess cho thấy có khả năng có hiện tượng siêu nhiễm đã xảy ra.

Câu hỏi thứ 5 liên quan tới việc chẩn đoán và test nào cần cho chẩn đoán. RTPCR phát hiện SARS-CoV-2 RNA từ bệnh phẩm hô hấp là xét nghiệm đặc hiệu duy nhất ở giai đoạn đầu dịch và đã góp phần quan trọng trong việc xác định dịch ngoài Wuhan có liên quan tới dịch ở Wuhan vào đầu năm 2020. Với mục đích kiểm soát kịp thời nhất có thể nhưng do khó khăn trong việc lấy mẫu và những vấn đề kỹ thuật khác trong việc thực hiện test này vào giai đoạn đầu tháng 2 năm 2020 nên với chẩn đoán lâm sàng trên những bệnh nhân CTscan có hình ảnh kính mờ điển hình cũng được tính là một cas bệnh. Test ELISA phát hiện kháng thể IgM, IgG kháng protein N và các protein khác của SARS-CoV-2 cũng đã có gần đây giúp cho chẩn đoán đặc hiệu hồi cứu và theo dõi diễn biến các trường hợp đã được chẩn đoán. Các chất thử ELISA để phát hiện kháng nguyên SARSCoV-2 S hay N cũng rất cần thiết để xác định RNA của virus.

Câu hỏi thứ 6 liên quan tới việc sẽ điều trị COVID-19 như thế nào và đâu là lựa chọn nên hướng tới. COVID-19 là bệnh diễn biến hướng tới tự khỏi [selflimiting disease] trong trên 80% các trường hợp. Các trường hợp viêm phổi nặng xảy ra khoảng 15% trong các nghiên cứu đoàn hệ mẫu lớn. Tỷ lệ tử vong thô là 3,4% ở phạm vi toàn cầu vào thời điểm 25 tháng 2 năm 2020. Tỷ lệ này là 4,4% ở Wuhan, 4,0% ở Hubei và 0,92% trên bệnh nhân ngoài Hubei. Tỷ lệ tử vong rất cao ở Wuhan có thể được giải thích do quá tải bệnh viện và một số lớn bệnh nhân không được chẩn đoán, điều trị dưới mức tối ưu. Cho tới nay chúng ta chưa có thuốc đặc trị SARS-CoV-2 nhưng một thuốc kháng virus Ebola, remdesivir, có thể là hứa hẹn. Giống như một nucleotid, remdesivir có thể ngăn sự nhân lên của virus MERS-CoV trên khỉ. Mức độ nặng của bệnh, sự nhân lên của virus và tổn thương phổi đều giảm khi sử dụng thuốc trước hoặc sau khi nhiễm MERS-CoV. Điều này tạo cơ sở cho việc xúc tiến nhanh các thử nghiệm lâm sàng đánh giá lợi ích remdesivir trên COVID-19. Các thuốc kháng virus khác có giá trị cho các thử nghiệm lâm sàng gồm ribavirin, lopinavir và ritonavir ức chế protease, interferon α2b, interferon β, chloroquine phosphate và Arbidol. Tuy nhiên chúng ta cũng cần ghi nhớ rằng tác dụng phụ của các thuốc kháng virus này. Thí dụ, interferon type 1 bao gồm interferon α2b and interferon β được biết là có hoạt tính kháng virus hiệu quả ở giai đoạn sớm. Tuy nhiên, khi sử dụng ở giai đoạn muộn, thuốc có thể làm trầm trọng hơn cơn bão cytokine và làm gia tăng tình trạng viêm. Đáng chú ý steroids được sử dụng một cách thăm dò rộng rãi trong điều trị SARS và vẫn còn là sự lựa chọn đối với một số thầy thuốc Trung quốc trong điều trị COVID-19. Điều này được lý giải là thuốc có khả năng làm ngưng cơn bão cytokine và phòng xuất hiện xơ hóa phổi. Tuy nhiên cửa sổ mà trong thời điểm đó steroids có thể có ích cho bệnh nhân là rất hẹp. Nói một cách khác, steroids chỉ có thể được chỉ định khi mà SARS-CoV-2 đã được hệ thống đáp ứng miễn dịch loại thải xong. Mặt khác, sự nhân lên của SARS-CoV-2 nhờ đó sẽ được tăng cường và làm cho triệu chứng nặng lên, tăng phát tán virus cũng như tăng nguy cơ lây nhiễm thứ phát trong bệnh viện. Về vấn đề này, cũng là cần thiết xác định những cas bệnh được thông báo ở Wuhan nhiễm nấm có liên quan hay không tới chỉ định không đúng steroids.

Câu hỏi thứ 7 là liệu vaccine bất hoạt có là sự lựa chọn khả thi cho SARSCoV-2. Khả năng mà SARS-CoV-2 sẽ gây dịch và đại dịch đã gia tăng khi nhìn nhận khả năng lây truyền cao, phát tán virus từ những người không triệu chứng và tiền triệu chứng, triệu chứng nhẹ cũng như siêu phát tán [superspreading] của virus. Như vậy, việc phát triển vaccin là cần thiết đối với việc phòng bệnh và loại thải tối đa virus SARS-CoV-2. Vaccin bất hoạt là một trong các dạng chủ yếu của các vaccine thông thường, có thể dễ dàng sản xuất và phát triển nhanh. Trong hướng tiếp cận này, SARS-CoV-2 có thể được bất hoạt bằng phương pháp hóa học và/hoặc vật lý học để kích hoạt tạo kháng thể trung hòa. Đối với virus SARSCoV và MERS-CoV, kháng thể trung hòa đã làm giảm rõ ràng và hiệu quả bởi vaccine bất hoạt trên tất cả các dạng thực nghiệm súc vật nhưng cũng còn lo ngại về sự gia tăng phụ thuộc kháng thể [antibody-dependent ] của nhiễm virus và tính an toàn vaccine. Trong khi vaccine bất hoạt còn cần thực hiện thử nghiệm, các tiếp cận khác như vaccine giảm hoạt lực, vaccine tiểu đơn vị, vaccine vector đều cần những nghiên cứu và thử nghiệm trên động vật.

Câu hỏi thứ 8 liên quan tới nguồn gốc của SARS-CoV-2. Đây là câu chuyện dài và có thể nói ngắn gọn là hai virus cha mẹ của SARS-CoV-2 đã được xác định. Virus đầu tiên là coronavirus RaTG13 dơi được tìm thấy trên dơi [rhinolophus affinis] ở tỉnh Yunnan Trung quốc. Virus này giống 96,2% toàn bộ genome giải trình tự đã xác định trên SARS-CoV-2. Tuy nhiên, RaTG13 có thể không phải là cha mẹ trực tiếp của SARS-CoV-2 do được cho rằng RaTG13 không sử dụng thụ thể ACE2 giống SARS-CoV-2. Virus thứ 2 là một nhóm betacoronavirus được tìm thấy trên tê tê [pangolin], một loại động vật có vú nhỏ. Nhóm virus này giống khoảng 90% toàn bộ nucleotide trên SARS-CoV-2 và có mang vùng liên kết receptor ACE2 với 97,4% a.amin giống với SARS-CoV-2. Betacoronavirus có mối liên quan gần với cả SARS-CoV-2 và RaTG13 nhưng rõ ràng không phải là cha mẹ trực tiếp của SARS-CoV-2 do có sự khác biệt trình tự trên toàn bộ genome. Nhiều giả thuyết cho rằng SARS-CoV-2 là biến thể từ các virus trên trong quá trình tiến hóa nhưng còn chưa có bằng chứng rõ ràng chứng minh việc này. Hiện vẫn chưa có phán quyết rằng động vật nào có thể là vật trung gian mang virus SARS-CoV-2. Mặc dù chợ hải sản Huanan đã được xem là nguồn SARS-CoV-2 và COVID-19. Có bằng chứng cho rằng có sự kiên quan tới các loại động vật hoang dại khác ở chợ Wuhan. Còn cần nghiên cứu làm sáng tỏ nguồn gốc của SARS-CoV-2 và COVID-19.

Câu hỏi thứ 9 liên quan tới việc vì sao SARS-CoV-2 ít khả năng gây bệnh. Nếu khả năng gây bệnh giảm do SARS-CoV-2 thích nghi với người thì việc xác định nền tảng phân tử của hiện tượng thích nghi này rất quan trọng. Tạo bão cytokine là nguồn gốc cốt lõi trong sinh bệnh viêm của cả SARS-CoV-2 và COVID-19. SARS-CoV được cho là có khả năng mạnh trong việc ức chế miễn dịch kháng virus và kích hoạt các phản ứng tiền viêm. Do vậy rất đáng lưu ý để xem SARSCoV-2 có thể khác như thế nào với SARS-CoV trong các đặc tính hoạt hóa protein viêm [inflammasome-activating] và đối kháng thụ thể interferon [interferonantagonizing]. Đáng chú ý là một số chất hoạt hóa proteine viêm và đối kháng thụ thể interferon mà SARS-CoV mã hóa lại không được lưu giữ trong SARS-CoV-2. Đặc biệt ORF3 và ORF8 trong SARS-CoV-2 là rất khác so với ORF3a và ORF8b trong SARS-CoV, là những chất gây cảm ứng hoạt hóa protein viêm NLRP3. ORF3 của SARS-CoV-2 cũng khác một cách có ý nghĩa với đối kháng thụ thể interferon ORF3b của SARS-CoV. Như vậy, các protein của SARS-CoV và SARSCoV-2 nên được so sánh về khả năng điều hòa phản ứng tiền viêm và kháng virus. Khả năng SARS-CoV-2 kém hiệu quả trong việc ức chế đáp ứng kháng virus và hoạt hóa các protein tiền viêm là các giả thuyết nên được xem xét thử nghiệm.

Về lây nhiễm ở cộng đồng, một số tác giả đã tiến hành một nghiên cứu ở Iceland. Ở Iceland vào cuối tháng 2/2020 bệnh coronavirus 2019 [Covid-19] được chẩn đoán lần đầu tiên. Nghiên cứu chẩn đoán bằng giải trình tự gen trên hai nhóm bệnh nhân [có nguy cơ cao bằng khám sàng lọc và không có nguy cơ bằng mời tự nguyện]. Trên giải trình tự 643 mẫu SARS-CoV-2 [tính đến 4/4/2020] các tác giả đã ghi nhận. Hầu hết những người trong nhóm có nguy cơ cao nhận được xét nghiệm dương tính gần đây đã đi du lịch quốc tế, trái ngược với những người không có nguy cơ thử nghiệm dương tính trong nghiên cứu. Trẻ em dưới 10 tuổi ít có khả năng kết quả dương tính hơn so với trẻ từ 10 tuổi trở lên, với tỷ lệ tương ứng là 6,7% và 13,7% đối với nhóm có nguy cơ cao và trong nhóm không nguy cơ không có trẻ em dưới 10 tuổi nào có kết quả dương tính và 0,8% những trẻ từ 10 tuổi trở lên kết quả dương tính. Kết quả dương tính ít nữ hơn nam trên cả 2 nhóm. Các kiểu haplotypes của virus SARS-CoV- 2 được giải trình tự rất đa dạng và thay đổi theo thời gian. Tỷ lệ người tham gia bị nhiễm được xác định thông qua sàng lọc dân số vẫn ổn định trong thời gian sàng lọc 20 ngày.

2. SINH BỆNH HỌC

Trong một bài viết về khả năng gây bệnh của SARS-COV2 và những thay đổi miễn dịch trong viêm phổi do SARS-COV các tác giả đã đưa ra một số nhận định. Ở pha cấp thể hiện bằng giảm nhanh lymhocyte trong máu ngoại vi, chủ yếu là T lymphocyte, gồm cả CD4+ và CD8+. Hiện tượng giảm lymphocyte thậm chí xảy ra trước các thay đổi bất thường thấy được trên Xquang ngực. Sau một năm theo dõi bệnh nhân SARS, CD3+, CD4+, và CD8+ T cells hồi phục nhanh trong quá trình bệnh bình phục. CD8+ T lymphocytes trở lại bình thường sau 2-3 tháng kể từ khi khởi bệnh. Các tế bào nhớ CD4+ T bình phục sau 1 năm, trong khi số lượng các tế bào khác gồm tổng số T lymphocytes, CD3+, CD4+, CD4+ T ngây thơ vẫn còn thấp so với người khỏe mạnh làm chứng. Điều này cho giả thuyết rằng sau nhiễm virus, giảm bạch cầu trong máu ngoại vi trước hết là do hiện tượng cô lập lymphocyte. Tăng lymphocyte ở giai đoạn hồi phục không phải là do tạo lymphocyte mới từ tuyến ức mà do lymphocyte tái lưu hành giữa mô, cơ quan và máu ngoại vi. Các kháng thể IgG đặc hiệu SARS-COV được tạo ra ở giai đoạn cấp muộn, khoảng 2 tuần sau và tăng từ từ trong diễn biến bệnh. Sự duy trì bền vững của IgG làm cho bệnh nhân có được khả năng miễn dịch sau nhiễm trùng. Ngưỡng đáp ứng của kháng thể trung hòa đặc hiệu S protein cao và ổn định có thể đóng vai trò quyết định kết cục [outcome] bệnh trên bệnh nhân hồi phục. Ngưỡng IgG trên bệnh nhân nhẹ cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân nặng. Trong quá trình bệnh diễn biến, bệnh nhân có thể kết hợp với tăng ngưỡng IL-8 and TNF-α, các interleukin đạt đỉnh ở giai đoạn sớm của sự hồi phục trong khi MCP-1 tăng nhanh hơn, ngay ở giai đoạn đầu pha cấp và giảm dần cùng với tiến triển bệnh. Trên cơ sở những phát hiện trên, có thể điều trị với liều thấp glucocorticoid trong dưới 2 tuần ở pha sớm của bệnh. Như vậy triệu chứng của những bệnh nhân nặng nhất được kiểm soát tốt. Điều này khác với hiệu quả của glucocorticoid liều cao đã được mô tả trong các bài viết khác.

Dựa trên y văn đã được công bố và theo dõi lâm sàng bệnh nhân COVID-19, các tác giả trong bài viết trên đã đề xuất các giả thuyết về cơ chế sinh bệnh học nhiễm SARS-CoV-2 trên người. Virus có thể vượt qua niêm mạc, nhất là niêm mạc mũi và họng, sau đó xâm nhập vào phổi theo đường hô hấp. Triệu chứng thông thường và sớm nhất là sốt và ho. Virus có thể vào máu ngoại vi từ phổi tạo ra tình trạng nhiễm virus máu. Sau đó virus tấn công các cơ quan đích có trình diện ACE2 như phổi, tim, thận, đường tiêu hóa. SARS-CoV-2 được phát hiện trong phân nhiều khả năng do virus từ phổi vào máu tới ruột. Giả thuyết này có thể hợp lý với phát hiện triệu chứng ARDS xuất hiện trung bình sau 8 ngày kể từ khi khởi bệnh. Chúng tôi suy đoán rằng theo cách này virus bắt đầu đợt tấn công thứ 2 làm cho tình trạng bệnh nhân xấu đi vào ngày 7-14 của bệnh. Trong quá trình nhiễm bệnh, số lượng bạch cầu máu ngoại vi là bình thường hoặc giảm nhẹ và giảm bạch cầu xảy ra ở một số bệnh nhân. Giảm bạch cầu lympho B có thể xảy ra sớm và điều này có thể tác động lên khả năng tạo kháng thể của bệnh nhân. Ở những trường hợp nặng, lymphocyte giảm một cách có ý nghĩa. Lymphocyte có thể giảm từ từ trong quá trình diễn biến bệnh nhưng với cơ chế nào còn chưa rõ. Bên cạnh đó, các yếu tố viêm kết hợp với bệnh chứa chủ yếu IL-6 tăng một cách có ý nghĩa. Điều này cũng góp phần làm cho bệnh nặng vào ngày 7-14. Những trường hợp tử vong có ngưỡng bạch cầu đa nhân trung tính, D-Dimer, Ure và Creatinine máu cao hơn những người không tử vong.

Hình 1: Thiếu máu xảy ra ở ngón chân một bệnh nhân COVID-19 nặng

Dựa trên các giả định về sinh bệnh học như vậy, các tác giả cũng bài viết trên đã chia lâm sàng bệnh thành 3 giai đoạn: giai đoạn nhiễm virus máu, giai đoạn cấp tính [viêm phổi] giai đoạn hồi phục. Nếu chức năng miễn dịch của bệnh nhân ở pha cấp tính hiệu quả, không bị bệnh nền chi phối, virus bị khống chế hiệu quả và bệnh nhân bình phục. Nếu bệnh nhân lớn tuổi hoặc có trạng thái suy giảm miễn dịch, kết hợp với các bệnh cơ bản khác, hệ thống miễn dịch không thể kiểm soát một cách có hiệu quả virus ở pha cấp [giai đoạn xảy ra viêm phổi] bệnh sẽ nặng và nguy kịch. Như đã đề cập, lympho T và B tiếp tục giảm thêm trong khi các cytokine gây viêm và D-dimer tiếp tục tăng trên bệnh nhân nặng. Do hiện chưa có thuốc điều trị đặc hiệu COVID-19 nên điều trị bệnh chủ yếu là giải quyết triệu chứng và Oxy, để tăng cường chức năng miễn dịch của bệnh nhân và ức chế sự hình thành cơn bão các yếu tố viêm, các tác giả đề xuất hai biện pháp trị liệu. Sử dụng tĩnh mạch [TM] Ig và trị liệu kháng đông bằng heparin trọng lượng phân tử thấp [LMWH] nên cho sớm khi mà T cell và B cell, các cytokine viêm và D-Dimer đang có khuynh hướng: T và B lymphocyte máu ngoại vi đang giảm so với trước đó, các cytokine như IL-6 tăng có ý nghĩa, các thông số đông máu như D-Dimer tăng bất thường, CT ngực tăng tổn thương phổi. IV Ig 0,3-0,5g/kg thân trọng/ngày có thể trong 5 ngày. Trị liệu này giúp làm ngưng cơn bão các yếu tố viêm ở giai đoạn sớm và tăng chức năng miễn dịch. Mặc dù trị liệu IV Ig đã có hiệu quả trong điều trị SARS nhưng cần chứng minh lâm sàng trong COVID-19. Trị liệu kháng đông LMWH đặc biệt khuyến cáo cho ở giai đoạn sớm của bệnh. Nhiễm trùng là căn nguyên phổ biến của đông máu nội mạch rải rác [DIC]. Viêm, nhiễm trùng và các yếu tố khác có thể dẫn đến sự hoạt hóa quá mức tình trạng đông máu. Trong COVID-19 nặng cũng có tình trạng thiếu máu cục bộ và tình trạng này có thể xảy ra ở ngón tay và chân [hình 1]. Trị liệu kháng đông được khuyến cáo khi mà giá trị D-Dimer tăng trên 4 lần ngưỡng cao bình thường trừ khi bệnh nhân có chống chỉ định thuốc chống đông máu. Liều khuyến cáo 100U /kg/12 giờ tiêm DD trong ít nhất 3-5 ngày. Trị liệu kháng đông cần được theo dõi sát để tránh biến chứng do trị liệu.

ReninAngiotensinAldosterone system [RAAS] là hệ thống các peptid vận mạch điều hòa các quá trình quan trọng trong sinh lý con người. SARS-CoV-1 và SARS-CoV-2 giao diện với RAAS thông qua angiotensin-converting enzyme 2 [ACE2]. ACE2 là một enzyme kích hoạt RAAS nhưng đồng thời cũng là thụ thể virus cho cả SARS-CoV-1 và SARS-CoV-2. Có những lo ngại về việc sử dụng thuốc ức chế RASS có thể làm cho ACE 2 thay đổi và có thể là nguyên nhân làm cho bệnh tăng nặng trong dịch virus Covid-19. Dựa trên những bằng chứng đã có, một số tác giả cho rằng mặc dù có những lo ngại chưa chắc chắn về lý thyết nhưng vẫn nên tiếp tục được duy trì trên bệnh nhân, ít nhất là ở nhóm người đang trong tình trạng ổn định để tránh những hậu quả không lường trước được do ngưng thuốc trong khi chúng ta chưa có bằng chứng thực nghiệm cho những lo ngại có tính lý thuyết trên.

Hình thành viêm phổi trong SARS và COVID-19 có lẽ là qua cơ chế kết hợp các hiệu ứng tế bào tham gia trực tiếp vào quá trình sinh bệnh, qua trung gian đáp ứng miễn dịch và sự điều hòa xuống [downregulation] của ACE2 ở phổi. Những trường hợp tổn thương phổi nặng trong SARS có kết hợp với tăng cytokine viêm, tập trung đại thực bào và BCĐNTT vào phổi và có tải lượng virus ở phổi cao hơn. Kết quả tử thiết cho thấy các bằng chứng mô học tổn thương phổi cấp tính với hình ảnh bong tróc [denuding] biểu mô lông chuyển, tổn thương phế nang lan tỏa, hình thành màng trong kiểu ARDS. ACE2 biểu hiện một cách bình thường trên các tế bào phổi type II và trên đỉnh của các tế bào biểu mô đường thở. Nó có vai trò như là lối vào cho các tế bào tham gia trực tiếp vào quá trình bệnh lý [cytopathology]. Về mặt chức năng, ACE2 hoạt động như một chất điều chỉnh giảm [negative] angiotensin II trong hệ thống renin-angiotensin [RAS], có khả năng cung cấp vai trò bảo vệ trong ARDS bằng cách thúc đẩy các tác dụng chống viêm và chống xơ hóa. Trên mô hình thực nghiệm súc vật, sự điều hòa giảm của ACE2 làm tăng bệnh lý phổi [phù phổi và suy chức năng phổi cấp tính], và tình trạng này hồi phục được bằng cách tái kết hợp bổ sung ACE2. Nhiễm SARSCoV đã thúc đẩy việc cắt bỏ ectodomain [phần cấu trúc protein nằm ngoài màng tế bào có nhiệm vụ tiếp nhận thông tin] của ACE2, loại bỏ chức năng xúc tác của ACE2 và có thể làm tăng sự phát triển của ARDS.

Sự phá vỡ màng tế bào để xâm nhập virus có thể được tạo ra chỉ bằng Spike SARS-CoV glycoprotein. Tốc độ phá vỡ màng tế bào của Spike SARS-CoV glycoprotein nhanh hơn so với Spike glycoprotein của NL63 [hCoV theo mùa]. Có thể đưa ra giả thuyết rằng Spike glycoprotein của SARS-CoV-2, với cấu trúc tương đồng và ái lực cao hơn với ACE2 đã gây ra tình trạng bệnh lý ở phổi tương tự để dẫn đến ARDS trong trường hợp nhiễm COVID-19 nặng. Tỷ lệ tử vong chung của SARS và MERS lần lượt là 10% và 35%. Tỷ lệ tử vong thô trong COVID-19 ước tính khoảng 0,25-3%. Cả 3 loại coronavirus trên đều có xu hướng gây tử vong cao hơn ở người lớn tuổi. Tỷ lệ tử vong >50% ở người trên 65 tuổi. Một phân tích 72.314 trường hợp COVID-19 của CDC Trung Quốc cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa tuổi già và tỷ lệ tử vong. Hơn nữa, kết cục nặng đã được ghi nhận, đối với cả COVID-19 và MERS, ở những người có bệnh đồng mắc. Ngược lại, trẻ em thường có triệu chứng nhẹ, không triệu chứng và không có trường hợp tử vong nào được báo cáo ở trẻ em dưới 10 tuổi.

Trong một bài viết phân tích các tổn thương vi thể do coronavirus trên người [SARS-CoV, MERS-CoV và 2019-nCoV] một số tác giả cho thấy có những biểu hiện giống nhau [overlap]. Dữ liệu bệnh lý hiện có chủ yếu được lấy từ khám nghiệm tử thi. Tổn thương đại thể nội tạng chiếm ưu thế ở các trường hợp SARS tử vong gồm phù phổi, tăng thể tích phổi với nhiều vùng tổn thương dạng sung huyết, sưng hạch bạch huyết rốn phổi và bụng, giảm trọng lượng lách. Những thay đổi về hình thái bao gồm phá hủy biểu mô niêm mạc phế quản, mất lông chuyển và dị sản gai. Hình ảnh mô học tổn thương pha sớm trong nhiễm SARS- CoV thường kết hợp với tổn thương phế nang lan tỏa trong khi ở pha muộn có sự kết hợp tổn thương phá hủy phế nang với hiện tượng xơ hóa cấp tính và tổ chức hóa phổi. Một số lượng lớn các hạt và gen SARS CoV được phát hiện trong các tế bào lympho, bạch cầu đơn nhân và mô bạch huyết, cũng như trong các tế bào biểu mô của đường hô hấp, niêm mạc ruột, biểu mô của ống thận xa, tế bào thần kinh trong não và trong các đại thực bào cư trú trong các cơ quan khác nhau. Phương pháp miễn dịch huỳnh quang cho thấy các tế bào phế nang [pneumocytes] và các đại thực bào phế nang cũng bị nhiễm. Cơ chế sinh bệnh nền tảng những trường hợp SARS-CoV nặng cho đến nay còn chưa được đầy đủ. Tổn thương phổi lan rộng tỏ ra là có kết hợp với tải lượng virus ban đầu, tăng thâm nhiễm tế bào monocyte, macrophage, và neutrophil ở phổi và tăng ngưỡng huyết thanh các cytokines, chemokines tiền viêm. Do vậy, lâm sàng xấu đi trong SARS-CoV có thể do kết hợp giữa hiệu ứng trực tiếp tế bào-virus với đáp ứng miễn dịch bệnh lý được hình thành do tạo ra quá mức cytokine [bão cytokine]. Các ngiên cứu về sự thay đổi cytokine/chemokine trong SARS-CoV cho thấy có sự gia tăng cytokine tuần hoàn như TNF-α, CXCL-10, IL-6, IL-8 và tạo ra tiên lượng xấu trong tình trạng nhiễm SARS-CoV. Tình trạng tăng trong huyết thanh các cytokine tiền viêm [IL-1, IL-6, IL-12, Interferon γ [IFN-γ], yếu tố chuyển dạng tăng trưởng β [transforming growth factor-β] và các chemokines [CCL2, CXCL9, CXCL10, và IL-8] đã thấy trong các trường hợp SARS nặng mà không thấy ở những trường hợp nhẹ, không biến chứng. Thêm nữa, kích hoạt sớm CXCL10 và IL-2 cũng như tăng tạo IL-6 đồng thời với giảm IL-10 được cho là góp phần tạo ra quá trình miễn dịch bệnh lý liên quan tới tổn thương phổi trong SARS-CoV. Bên cạch đó, sự hiện diện liên tục và mạnh của interferon [IFN] α, γ và gen kích thích IFN [IFN-stimulated genes, ISGs] kết hợp với các di chứng sớm trong nhiễm SARS-CoV. Cũng đã có bằng chứng cho rằng có sự chậm xuất hiện của type I IFN. Sự chậm trễ của tín hiệu type I IFN đã kết hợp với hiện tượng virus nhân bản nhanh chóng, làm tăng cường tích tụ các monocyte/macrophage viêm và từ đó làm gia tăng các cytokine/chemokine trong phổi, gây thoát mạch, giảm đáp ứng T cell đặc hiệu với virus.

Hiểu biết về sinh bệnh học trong nhiễm trùng MERS-CoV dựa trên một số lượng hạn chế các trường hợp sinh thiết và tử thiết. Một số ít nghiên cứu cho thấy hình ảnh bệnh học nhiễm MERS-CoV bao gồm tổn thương phế nang lan tỏa tiết dịch với tạo màng trong, phù phổi, quá sản type II pneumocyte, viêm phổi kẽ [ưu thế viêm lymphocyte] và tế bào hợp bào đa nhân. Tình trạng hoại tử tuyến chế tiết dưới niêm mạc cũng được nhận thấy. Các tổn thương phế quản cơ bản trên cũng nằm trong bệnh học cơ bản của suy hô hấp và các bất thường Xquang ngực trong nhiễm MERS-CoV. Các tế bào tấn công đích ở phổi mà MERS-CoV hướng tới là pneumocytes, tế bào biểu mô đa nhân [multinucleated epithelial cells], và tế bào tuyến dưới niêm mạc. Tất cả các tế bào này đều có cấu trúc protein bề mặt đa chức năng là dipeptidyl peptidase 4 [DPP4] tạo ra điểm tiếp nhận ban đầu để MERS-CoV xâm nhập.

Đáp ứng miễn dịch là phản ứng sống còn và kiểm soát nhiễm CoV. Tuy nhiên phản ứng này có thể dẫn đến vượt ngoài kiểm soát và trở thành miễn dịch bệnh lý. Sự nhận dạng thông tin di truyền virus và kích hoạt các gen tạo protein tiền viêm hình thành. Bằng cách như vậy, tương tác virus-tế bào chủ đã tạo ra một loạt các chất trung gian miễn dịch nhằm khống chế sự xâm nhập của virus. Tuy nhiên đáp ứng miễn dịch bẩm sinh này cần được điều hòa trong một khuôn khổ xác định nếu không sẽ tạo ra phản ứng đáp ứng miễn dịch bệnh lý. Giải phẫu tử thi viêm phổi do COVID-19 cho thấy COVID-19 gây đáp ứng viêm ở đường hô hấp dưới và dẫn đến hậu quả tổn thương phổi. Tóm lại, virus COVID-19 thoạt đầu xâm nhập vào niêm mạc hô hấp, gây nhiễm các tế bào khác, kích hoạt các đáp ứng miễn dịch và tạo ra cơn bão cytokine từ đó hình thành các diễn biến nặng trên người bệnh.

Khoảng 1 tháng sau dịch 2019-nCoV khởi phát, hình ảnh lâm sàng và virus học 2019-nCoV đã được nghiên cứu. Gây nhiễm in vitro 2019-nCoV trên tế bào bề mặt niêm mạc đường thở người gây ra hiệu ứng tế bào và làm ngưng hoạt động các lông chuyển. Trên tất cả bệnh nhân, kể cả bệnh nhân không triệu chứng, đều ghi nhận có hình ảnh bất thường trên CT ngực. Kết quả xét nghiệm huyết thanh ban đầu cho thấy đậm độ IL-1β, IL-1Rα, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, basic FGF, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1 tăng cao hơn nhóm chứng khỏe mạnh. Những bệnh nhân nặng cần nhập ICU ngưỡng huyết thanh IL-2, IL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP1 cao hơn những bệnh nhân không nhập ICU. Điều này cho thấy nhưng rối loạn bệnh lý miễn dịch góp phần tạo nên bệnh cảnh nặng.

Triệu chứng đặc trưng nhất của bệnh nhân mắc COVID - 19 là suy hô hấp và trên hầu hết bệnh nhân vào ICU là do suy hô hấp. Ngoài ra, một số bệnh nhân mắc COVID - 19 cũng có dấu hiệu thần kinh thí dụ như đau đầu, buồn nôn và nôn. Ngày càng nhiều bằng chứng cho thấy coronavirus không phải lúc nào cũng bị giới hạn trong đường hô hấp và chúng cũng có thể xâm chiếm hệ thống thần kinh trung ương gây ra các bệnh thần kinh. SARS - CoV đã được báo cáo có mặt trong não của cả bệnh nhân và động vật thí nghiệm, trong đó não bị nhiễm trùng nặng. Hơn nữa, một số coronavirus đã được chứng minh là có khả năng lây nhiễm từ phổi và đường hô hấp dưới qua các sinap thần kinh để đến trung tâm hô hấp ở tủy sống.

3. LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ

Cho đến nay, phương pháp chẩn đoán lâm sàng tiêu chuẩn vàng COVID-19 là phát hiện axit nucleic [mẫu tăm bông ngoáy mũi họng hoặc mẫu từ đường hô hấp] bằng phương pháp RT-PCR và xác nhận thêm bằng giải trình tự gen tiếp theo.

Một cas nghi ngờ khi có một trong các triệu chứng sốt, ho và đau họng với tiền sử phơi nhiễm vùng dịch hoặc với người nhiễm. Tuy nhiên, với người không triệu chứng, thậm chí có triệu chứng nhưng không sốt sẽ rất khó phát hiện và kiểm soát.

Chẩn đoán xác định bằng test sinh học phân tử trên dịch tiết đường thở. Virus cũng có thể phát hiện thấy trên phân, máu của những trường hợp nặng. Cũng cần nhớ rằng PCR đa mồi [multiplex PCR] hiện nay đang sử dụng không gồm mồi COVID-19. Các xét nghiệm khác không có tính đặc hiệu. Bạch cầu máu thông thường là bình thường hoặc thấp. Có thể giảm lymphocyte, số lượng lymphocyte