B ộ YTÉ
T R Ư Ờ N G ĐẠI
H Ọ C DƯ Ợ C HÀ N Ộ I
LÊ THU GIANG
NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VIÊN NÉN
VITAMIN TÁC DỤNG KÉO DÀI
BẰNG PHƯƠNG PHẲp d ậ p t h ẳ n g
VỚI TÁ DƯỢC HPMC
c
K H Ó A LUẬN T Ó T N G H IỆ P D ư ợ c s ĩ
Người hướng dân:
1. TS. Nguyễn Thanh Hải
2. DS. Phan Văn Ngọc
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp DuỌ'c
HÀ N Ộ I - 2010
L Ờ Ĩ CẢ M ƠN
Trước hết, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến:
TS. Nguyễn Thanh Hải - Bộ môn Công nghiệp Dưọc - Trường Đại
học Dược Hà nội, người thầy đã trục tiếp hướng dẫn, dìu dắt, chỉ bảo cho
em những ý kiến quý báu trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận
tốt nghiệp.
Em cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy cô,
anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược trong quá trình em làm thực
nghiệm tại bộ môn.
Để có được những kết quả chính xác, kịp thời trong phạm vi khóa luận
này, em xin chân thành cảm ơn sự phối hợp giúp đỡ của: Bộ môn Bào chế,
Bộ môn Hóa phân tích, Phòng Thí nghiệm trung tâm - Trường Đại học
Dưọc Hà Nội. Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới Công ty c ổ phần dược phẩm
Quảng Bình đã tạo điều kiện cung cấp nguyên liệu sử dụng nghiên cứu trong
khóa luận.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và người thân,
những người đã động viên giúp đỡ em trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2010
Sinh viên
Lê Thu Giang
M Ụ C LỤC
ĐẶT VẤN Đ È ........................................................................................................ 1
PHẦN I: TỎNG Q UAN....................................................................................... 2
I. Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đưòng tiêu h ó a ......................................2
1.1. Khái niệm và ưu nhược điểm của thuổc tác dụng kẻo dài........................... 2
1.2. Cơ chế giải phóng dược chất từ các thuốc tác dụng kéo dài....................... 3
1.3. Cốt thân nước...................................................................................................3
II. So lu'Ọc về vitaiĩiin c ................................................................................... 11
2.1. Nguồn gốc và cổng thức................................................................................ 11
2.2. Tỉnh chát......................................................................................................... 12
2.3. Tác dụng của vitamin c .................................................................................13
2.4. Phương pháp định lượng...............................................................................14
2.5. Các dạng bào chế thường gặp...................................................................... 15
PHẦN II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN c ú ư
[NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU]....................................................................................................16
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực hiện................. ..........................16
2.1.1. Nguyên liệu................................................................................................. 16
2.1.2. Mảy móc thiết b ị.........................................................................................16
2.2. Nội dung nghiên cứ u ................................................................................. 17
2.3. Phương pháp nghiên cứu........................................................................... 17
2.3.1. Phương pháp bào chế mẫu viên................................................................17
2.3.2. Các phương pháp phân tích......................................................................18
PHẦN III: THựC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN.........................22
3.1. Xác định độ nhạy của phương pháp định lưọ'ng vitamin c ................ 22
3.2. Bào chế các mẫu v iên ................................................................................. 23
3.3. Đánh giá các yếu tố ảnh hưỏng đếnkhả năng giảiphóng dược chất từ
các mẫu viên........................................................................................................ 24
33.1. Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về công thức viên................................24
3.3.1.1. Khả năng kiểm soát giải phóng vitamin c của HPMC 4 K ................. 24
3.3.1.2. Khả năng kiểm soát giải phóng vitamin c của HPMC lOOK............. 25
3.3.1.3. Khả năng kiểm soát giải phóng vitamin c của HPMC lOOK kết hợp
với íiPMC 4K....................................................................................................... 27
3.3.1.4. Hàm lượng của vitamin c trong viên và khả năng kiểm soát giải
phóng của HPM C.................................................................................................29
3.2.2. Anh hưởng của yếu tổ lực dập tới khả năng giải phỏng của viên nén.. 31
3.4.
Lựa chọn công thức và đánh giá một số tiêuchuẩn củaviên............33
3.4.1. Độ cứng của viên....................................................................................... 33
3.4.2. Độ đồng đều khối lượng............................................................................34
3.4.3. Hàm lượng vitamin c ................................................................................ĩ 4
3.4.4. Độ mài mòn của viên.................................................................................35
3.4.5. Thử độ hòa tan của viền............................................................................55
3.5. Bàn luận;.................................................................................................... 36
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.......................................................................... 38
1. Kết luận...........................................................................................................38
2. Kiến ngliị.........................................................................................................39
DANH M ỤC CÁ C C H Ữ V IÉ T TẮ T
DĐVNIV:
TDKD:
Dược điển Việt Nam IV
Tác dụng kéo dài
GPDC:
Giải phóng dược chất
KTPT:
Kích thước phân tử
KTTP DC:
Kích thước tiểu phân dược chất
HPMC 4K:
Hydroxypropyl Methyl cellulose 4.000 cps
HPMC lOOK:
Hydroxypropyl Methyl cellulose 100.000 cps
NaCMC:
Natricarboxy Methyl cellulose
EC:
Ethyl cellulose
VitC:
Vitamin c
ddA:
dung dịch iod 0,1N pha loãng 100 lần
ddB:
dung dich natrithiosulfat 0, IN chuẳn pha loãng 100 lần
DANH M ỤC BẢNG BIẺU , H ÌN H VẼ
BẢNG BIỂU
Bảng 1: Nguyên phụ liệu sử dụng.......................................................................16
Bảng 2: Kết quả định lượng các mẫu vitamin c có nồng độ thấp [0,15 mg/lOml] ....22
Bảng 3: Công thức thành phần các mẫu viên thực nghiệm..............................23
Bảng 4; Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ các công thức 13, 1, 14.24
Bảng 5: Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ các công thức 15, 7, 16.26
Bảng 6: Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ các công tiiức 2; 3; 4; 5; 6 ......28
Bảng 7: Lượng vitamin c hòa tan theo thòi gian tìr các công thức 8; 9; 4; ] 0; 11; 12 30
Bảng 8: Lượng vitamin c hòa tan từ các công thức A; B; c và D.................. 32
Bảng 9: Lực gây vỡ viên của mẫu 12................................................................ 33
Bảng 10: Khối lượng của 10 viên...................................................................... 34
Bảng 11: Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ viên mẫu lựa chọn.......35
HÌNH VẼ
Hình 1: Sơ đồ bào chế viên nén vitamin c tác dụng kéo dài............................18
Hình 2: Dược chất giải phóng theo thời gian từ các công thức 13; l v à l 4 .......... 25
Hình 3: Dược chất giải phóng theo ửiời gian tìr các công thức 15; 7 và 16.......... 26
Hình 4: Dược chất giải phóng theo thời gian từ các công thức 2; 3; 4; 5; 6.......... 28
Hình 5: Dược chất giải phóng ứieo thòi gian từ các công thức 8; 9; 4; 10; 11; 12.........30
Hình 6: Dược chất giải phóng theo thời gian từ các công thức A; B; c và D.........32
Hình 7: Dược chất giải phóng từ công thức viên lựa chọn............................. 36
ĐẶT VẤN ĐÈ
Acid ascorbic [vitamin C] là một chất có nhiều trong trái cây và là chất rất
cần thiết cho sự sống của sinh vật. ở lĩnh VỊĨC hóa sinh, nó là chất chống oxy
hóa, tliain gia vào các quá trìnli tổng hợp enzym, tăng sức đề kliáng, phục hồi
sức kliỏe, đặc biệt ngăn ngìra bệnli scorbut ở Iigirời. Acid ascorbic còn được
dùng làm chất bảo quản tlụrc phẩm và làm hương vị cho một số loại nước uống.
Với nliiềii vai trò quan trọng cùng với sự có mặt của vitamin c từ trái cây
cho đến nước uống, từ viên thuốc cho đến kẹo ngậm, có thể nói vitamin c là một
thuốc sử dimg rất phổ biến trên thực tế. Cimg cấp đều đặn vitamin c cho cơ thể
có ý nghĩa lớn để góp phần duy trì và nâng cao sức Idiỏe cho con ngirời.
Là vitamin dễ tan trong nước, có thời gian bán thải nhanh, do đó khi sử
dimg vitamin c trong điều trị, người bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong
ngày, gây khó khăn trong việc sử dụng thuốc, giảm hiệu quả điều trị. Vì vậy
việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc viên tác dụng kéo dài của vitamin c có
ý nghĩa lớn về thực tế.
Từ thực tế đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài; Nghiên cứu bào chế
viên nén vitamin c tác dụng kéo dài bằng phương pháp dập thẳng vói tá
dược HPM C với các mục tiêu sau:
ỉ. Nghiên cứu bào chế viên vitamin c tác dụng kéo dài với tá dược HPMC
4K và HPMC lOOK.
2. Khảo sát yểu tổ về thành phần trong công thức bào chế ảnh hưởng đến sự
giải phóng dược chất của viên vitamin c từ viên.
3. Khảo sát yếu tổ về kĩ thuật bào chế ảnh hưởng đến khả năng giải phóng
dược chất.
PH ẦN I: TỎ N G QUAN
I. Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa
1.1.
Khái niệm và ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài [2]
Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài [TDKD]
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và
hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị,
giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng
thuốc cho người bệnh.
ưu nhược điểm của thuốc TDKD:
Mục đích chính của thuốc TDKD là cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị
của thuốc. So với các dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có một số ưu nhược
điểm sau;
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vìmg điều trị, giảm được
dao động nồng độ thuốc của máu [tránh được hiện tượng đỉnh - đáy], do đó
giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức,
tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc... Từ đó đảm
bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, góp
phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Đặc biệt ở những người bệnh mạn
tính, kinh niên phải điều trị dài ngày [Cao huyết áp, đái tháo đường...].
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thụ đều đặn,
triệt để hơn.Trong nhiều tmờng hợp có thể tập trung được thuốc cao tại nơi
cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một
liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả hiệu trình lại
giảm.
Hạn chế của thuốc TDKD là:
- Nếu có hiện trượng ngộ độc, tác dụng kliông mong muốn hay không chịu
thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra kliỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kĩ thuật cao. Khi uống quá
trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào nhiều yếu
tố. Do đó nếu có sai sót trong ký thuật bào chế hay thay đổi sinh học ở cá thể
người bệnh đều có thể dẫn đến những đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế
ban đầu.
- Chỉ có một sổ rất ít dược chất chế được dưới dạng TDKD.
1.2.
Co chế giải phóng dược chất từ các thuốc tác dụng kéo dài
Hệ tác dụng kéo dài giải phóng dược chất theo cơ chế khuyếch tán
+ Hệ màng bao khuếch táu
+ Hệ cốt trơ khuếch tán
Hệ tác dụng kéo dài giải phóng theo cơ chế hòa tan
+ Hệ màng bao hòa tan
+ Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
Hệ tác dụng kéo dài giải phóng dươc chất theo cơ chế trao đổi ion
Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
1.3.
Cốt thân nước
Có nhiều phương pháp để kiểm soát sự giải phóng dược chất từ dạng thuốc
kéo dài như hệ màng bao, hệ cốt trơ, hệ hỗn hợp... Trong phạm vi đề tài,
chúng tôi chỉ đề cập đến hệ cốt [matrix] hòa tan hoặc ăn mòn.
4
Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất phân tán trong cốt. Chất tạo cốt là các polyme hòa tan hay bị ăn
mòn trong dung dịch tiêu hóa theo mô hình sau.
Cơ chế giải phóng dược chất
- Dược chất được giải phóng ra khỏi cốt nhờ các quá trình diễn ra như sau:
+ Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất trên bề mặt cốt.
+ Polyme truơng nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng
dược chất.
+ Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược
chất và cốt.
+ Quá trình khuếch tán dược chất từ dung dịch bão hòa bên trong cốt ra ngoài
môi trường hòa tan.
- Cơ chế giải phóng;
Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan
của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất từ lớp gel.Sir
khuếch tán dược chất biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:
dC _ D
dt
h
A.[Cs- C]
Trong đó: D; là hệ số khuếch tán của dược chất
H: là bề dầy khuếch tán
A: là tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường
hòa tan
Csi là nồng độ bão hòa của dược chất
C; là nồng độ của dược chất trong môi trường hòa tan.
5
Nguyên liệu tạo cổt
Khá phong phú: các polyme trương nở hòa tan chậm, các polyme ăn mòn theo
đường tiêu hóa, các lipid ăn mòn do hiện tirợng nhũ hóa của muối mật hoặc
thủy phân bởi men lipase.
Phương pháp bào chế
Các phương pháp tạo hạt, dập viên thường được áp dụng, tuy nhiên có rất
nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất. Do đó, trong sản
xuất cần phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy trình nghiên cứu hoàn chỉnh.
ưu nhược điểm của hệ cốt trương nở ăn mòn
- ư u điểm:
+ Kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được nhiều loại dược chất.
+ Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, không độc.
- Nhược điểm:
+ Hệ khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc 0.
+ Sự phân hủy của cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố ngoại môi như pH, hệ
enzym trong đường tiêu hóa.
Vài nét về các tả dược tạo cốt thân nước
Với nhiều ưu điểm, viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài ngày càng được
sử dụng rộng rãi trong các dạng thuốc TDKD, trong đó hệ cốt thân nước đang
được sử dụng khá phổ biến.Các nghiên cứu của Aldennan [1984] và Neurkar
cùng cộng sự năm 2005 cho thấy suốt 2 thập kỉ, các polyme trương nở trong
nước vẫn được sử dụng rộng rãi để giúp kiểm soát giải phóng dược chất từ
viên nén cốt. Từ các nhu cầu tìm kiếm các polyme thích hơp rứiằm đạt được
sự giải phóng dược chất như mong muốn, các nghiên cứu đã được thực hiện
để mở rộng về số lượng và loại các polyme [tự nhiên và tổng họp] sử dụng đế
kéo dài GPDC. Đồng thời các nghiên cứu cách GPDC của những hệ chứa
polyme hay hệ sử dụng hỗn họp các polyme nhằm làm tăng tác dụng kéo dài
so với việc dùng một polyme đơn độc [12].
Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm chất kiểm soát giải
phóng trong hệ cốt thân nước, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt là các
ether cellulose, được dùng phổ biến nhất trong các hệ cốt thân nước dùng
đường uống, chủ yếu nhờ vào khả năng trương nở trong nước. Các ether
cellulose này có tính chịu nén tốt nên có thể dùng trong phương pháp dập
thẳng, khả năng thích hợp với hàm lượng dược chất lớn, không độc và ảnh
hưởng không đáng kể đến tỷ lệ GPDC [24].
Một số tá duọ'c kéo dài dùng trong thực nghiệm
Gôm xanthan: là một polyme [có khoảng 7000 monome], mỗi mắt xích bao
gồm 5 phân tử đưòng: 2 phân tử Ị3-D glucose,2 phân tử P-D manóse và 1 phân
tử acid glucuronic.
Do độ ổn định cao, lại tương hợp với nhiều dược chất,tá dược nên được sử
dụng rộng rãi để bào chế thuốc uống, thuốc bôi ngoài, nhũ tương hỗn dịch và
mỹ phẩm với nhiều vài trò như: tác nliân nhũ hóa, ổn định, tăng độ nhớt...
Gần đây người ta đã chứng minh được khả năng kéo dài GPDC của gôm
xanthan trong hệ cốt thân nước. Nhiều tác giả cũng chỉ ra rằng: sự GPDC từ
cốt gôm xanthan là tuyến tính, gần như động học bậc 0 nliất là khi gôm chiếm
tỷ lệ cao, chỉ cần sử dụng 5% gôm xan than kết hơp với 30% dicalci
phosphate thì có thể kéo dài giải phóng trong 8h [7].
NaCMC - Natricarboxy methyl cellulose
Là muối Natri của polycarboxy methyl cellulose, ether cellulose, dễ tan trong
nước ở mọi nhiệt độ, tạo dung dịch keo trong và nhớt, độ nhớt càng cao khi
tăng nồng độ và giảm nhiệt độ, độ nhớt bền vững ở khoảng pH 4-10 và bền
nhất ở pH trung tính.
7
NaCMC được ứng dụng rộng rãi trong các công thức bào chế dược học, chủ
yếu nhờ vào đặc tính làm tăng độ nhớt. Thường dùng làm tá dược bao, dính
trong viên nén, tá dược rã cho viên nén, nang, đóng vai trò là các tác nhân
treo hay dùng làm chất ổn định trong nhũ tương thuốc.
HPMC-hydroxypropyl methyl cellulose [20
- Cấu trúc hóa học: là dẫn chất cellulose có cấu trúc là ether cellulose, gồm 1
phần o-methyl hóa và o-[-2-hydroxypropyl hóa]:
/
H
OR
CH2OR
H
hN
Ỉ
0
CH20R
-
0
-
OR
-0.
-0
H
OR
H
/ n
R: H, CH3, hoặc CH3CH[0H]CH2
Dựa vào độ nhót của dung dịch HPMC 2% [khối lưọng/thể tích] trong nước
đo ở nhiệt độ 20c , HPMC được chia làm nhiều loại: m^MC K4M, HPMC
K15M, HPMC E l, HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC
E50....
- Tính chất: dạng bột màu trắng, tan trong nước tạo dung dịch keo nhớt, tan
nhiều trong ethanol, glycol...
- Úng dụng trong bào chế:
+ HPMC được sử dụng từ năm 1963 và được sử dụng rộng rãi trong ngành
dược vì nó không độc, tương đối rẻ, lại có nhiều độ nhớt khác nhau nên phù
hợp cho nhiều mục đích. Độ nhớt thấp thường được dùng bao phim hay dung
dịch, độ nhớt cao được dùng làm tá dược dính của viên và làm tá dược kéo
dài GPDC cho viên cốt hòa tan khi bào chế thuốc TDKD.
8
Sapsongsoem c . và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC có độ
nhớt khác nhau thì % giải phóng dược chất ra là khác nhau. Và HPMC có độ
nhớt càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel [25].
Bên cạnh đó Anna Viriden và cộng sự cũng nghiên cứu 7 loại HPMC khác
nhau về kích thước và thành phần hóa học, cũng đi đến kết luận: IIPMC là tá
dược kiểm soát giải phóng tốt và khả năng giải phóng phụ thuộc vào loại
HPMC sử dụng [27].
Các yếu tổ ảnh hưởng đên khả năng giải phóng dược chất từ hệ cốt
thân nước bào chế với HPMC
a] Loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt:
Khả năng kiểm soát tốc độ GPDC phụ thuộc loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong
cốt. Các loại HPMC khác nhau được đặc trưng bởi độ nhớt khác nhau. Độ
nhớt HPMC liên quan đến tốc độ trương nở và ăn mòn cốt. HPMC có độ nhớt
càng cao thì tốc độ ăn mòn càng chậm nên tốc độ GPDC chậm hơn.
- Ali Nokhodchi và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của 1 số polyme
[HPMC, NaCMC, EC] và chất diện hoạt [natri laurisulfat, cetyltri methyl
ammonium bromide] đến khả năng GPDC ra khỏi viên nén cartopril. Kết quả
cho thấy: khi tăng lượng HPMC, tốc độ giải phóng dược chất ra kliỏi viên nén
dạng cốt giảm và khi thay thế 1 phần HPMC bằng NaCMC [với tỉ lệ HPMC:
NaCMC là 5:1] hoặc EC, tốc độ giải phóng giảm rõ rệt. Chất diện hoạt kliông
ảnh hưởng rõ rệt đến tốc độ GPDC [24].
- Mohammed A.Dabbagh và cộng sự nghiên CÚOI bào chế viên nén
propanolol HCl giải phóng kéo dài sử dụng tá dược tạo cốt HPMC kết hợp
với NaCMC có độ nhớt khác nhau, đánh giá khả năng giải phóng dược chất ra
khỏi viên tác giả đã đưa ra kết luận: khả năng GPDC ra khỏi viên nén phụ
thuộc vào tỷ ]ệ dược chất và polyme, tỷ lệ giữa NaCMC và HPMC, phụ thuộc
độ nhớt của NaCMC. Tốc độ GPDC giảm khi tăng tỷ lệ NaCMC trong công
thức. Sử dụng 285mg NaCMC 3400cp/HPMC với tỷ lệ 3/1 có dược chất giải
phóng theo mô hình bậc 0 [14].
-
Kim Hyuoijo và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén TDKD sử dụng hệ
cốt gồm 3 polyme: HPMC, pectin, gelatin nhằm kiểm soát giải phóng những
dược chất có độ tan cao, kết quả thu được là : Tỷ lệ pectin: HPMC = 1:2 là tỷ
]ệ tối ưu cho sự trưong nở và ăn mòn của cốt. Động học giải phóng theo cơ
chế khuếch tán hay trương nở ăn mòn còn phụ thuộc vào hàm lượng dược
chất. Sự giải phóng dược chất còn phụ thuộc vào bản chất polyme, sự trương
nở khác nhau của các polyme. Tác giả kết luận hệ cốt sử dụng 3 polyme này
là thích hợp để kiểm soát những dược chất có độ tan cao và chỉ ra một số
thuận lợi khi sử dùng tá dược này như: dễ sản xuất, công thức đon giản [21]
b] Tỷ lệ dược chất trong cốt:
Ảnh hưởng của tỉ lệ dược chất trong cốt là yếu tố quan trọng trong việc thiết
kế các dạng thuốc TDKD bởi vì thông thường người ta muốn chế tạo những
chế phẩm TDKD có hàm lượng khác nhau của cùng một dược chất để thuận
tiện cho việc chọn liều phù hợp trong điều trị [8].
c] Độ tan của dược chất:
Dược chất càng dễ tan thì tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh.
Với những dược chất ít tan trong nước, cơ chế giải phóng chủ yếu là cơ chế
ăn mòn và độ tan của dược chất ảnh hưỏng nhiều đến tốc độ hòa tan.
Với những dược chất tan nhiều trong nước [>5mg/ml] thì tốc độ giải phóng
dược chất chịu ảnh hưởng không nhiều của độ tan vì khi đó tốc độ hòa tan
dược chất nhanh hơn tốc độ ăn mòn polyme và cơ chế giải phóng chủ yếu là
cơ chế khuếch tán [8].
d] Kích thước tiểu phân dược chất [KTTP DC]:
KTTP DC ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng dược chất ít tan trong
nước. Đối với các dược chất tan nhiều trong nước thì ảnh hưởng của kích
thước tiêu phân chỉ thấy rõ khi tỉ lệ HPMC/dược chất thấp và khi kích thước
tiểu phân quá lớn.
10
e] Loại tá dược độn:
Các tá dược độn thường dùng trong bào chế các dạng thuốc TDKD hệ cốt
chứa liPMC bằng phương pháp dập thẳng là lactose phun sấy, cellulose vi
tinh thể, dicalciphosphat... [1, 9, 13].
- Lactose phun sấy: được dùng sớm nhất trong các tá dược dập thẳng dùng
cho viên nén, tan tốt trong nước. Lactose phun sấy có hàm ẩm khoảng 5%
nhưng nước chủ yếu ở dạng hydrat hóa nên hàm ẩm bề mặt rất thấp, do đó
không gây trở ngại cho việc thiết kế công thức. Các nhà sản xuất đã tạo ra các
loại lactose phun sấy có ưu điểm về độ chịu nén và độ trơn chảy khác nhau do
KTPT khác nhau như loại Tabletose, Ludipress, Foremost.
- Cellulose vi tinh thể: Có lẽ là tá dược dập thẳng được sử dụng rộng rãi
nhất. Nó tương hợp với hầu hết các loại dược chất và có đú chức năng của
một tá dược độn - tá dược dính - tá dược rã; trơn chảy tốt, chịu nén tốt. Trên
thị trường có nhiều loại tên thương mại khác nhau như: Avicel, Comprecel,
Emcocell...
Loại tá dược độn có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất:
+ ở cùng tỉ lệ HPMC/tá dược độn thì tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn
khi dùng tá dược độn tan trong nước [lactose] so với khi dùng tá dược độn
không tan trong nước [cellulose vi tinh thể]. Tuy nhiên, ở tỉ lệ HPMC rất thấp
[khoảng 10%] thì viên sẽ rã rất nhanh và giải phóng dược chất nhanh khi
dùng tá dược độn rã tốt như avicel vi tinh thể, sau đó mới đến lactose,
dicalciphosphat.
+ Tỉ lệ HPMC càng cao thì sự khác nhau về tốc độ GPDC khi dùng tá dược
độn khác nhau càng ít. Với cốt là các loại HPMC có độ nhớt thấp [như HPMC
E5, HPMC E6, HPMC E15] thì ảnh hưởng của loại tá dược độn rõ hơn so với
khi đung các loại HPMC có độ nhớt cao.
11
f] pH môi trường hòa tan:
Với những dược chất là acid yếu hoặc base yếu thì tốc độ GPDC ra khỏi dạng
thuốc phụ thuộc vào pH của môi trường hòa tan.
g] Lực dập viên:
Lực dập viên liên quan đến độ cứng và độ xốp của cốt, đồng thời đảm bảo sự
toàn vẹn của cốt trong suốt quá trình GPDC.
Các kết quả nghiên cứu cho thấy lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC vì
khác với cốt trơ, sự thấm nước chủ yểu là do hệ vi mao quản, với cốt thân
nước sự hút nước là do bản chất polyme.
h] Hình dạng cốt:
Với cùng một công thức bào chế hình dạng cốt khác nhau thì diện tích bề mặt
tiếp xúc với môi trường hòa tan khác nhau, tức là diện tích bề mặt giải phóng
khác nhau, do đó tốc độ giải phóng dược chất cũng khác nhau.Diện tích tiếp
xúc càng lớn thì tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh.
II. So lược về vitam in C:
2.1. Nguồn gốc và công thức:
Vitamin c hay acid ascorbic là một vitamin tan trong nước có:
- Công thức phân tử: CôHgOô.
- Phân tử lượng: 176.12
- Công thức cấu tạo:
o
CH2 OH
>
--------COH
hay
ĩí
1
COH o
HC
Hơ
HOộ H
I,
CH2 OH
Tên khoa học:
[R]- 5 - [[S]- 1, 2- dihydroxyethyl]- 3, 4- dihydroxy- 5H- furan 2-on [6].
12
Vitamin c có nhiều trong hoa quả tươi như chanh, cam, quít, bưởi, dưa hấu;
trong rau xanh như bắp cải, xà lách, rau muống, cà chua, khoai tây...
Vitamin c có thể được chiết xuất từ nguyên liệu có sẵn trong tự nhiên. Tuy
nhiên phương pháp này tổn kém, giá thành sản phẩm cao nên ít dùng. Ngày
nay người ta điều chế vitamin c bằng phương pháp tổng hợp hóa học từ Dglucose.
2.2. Tính chất:
a. Lý tinh:
Vitamin c ở dạng bột kết tinh màu trắng hoặc hơi ngà vàng, không mùi, vị
chua, khi tiếp xúc với ánh sáng bị biến màu vàng dần [4], [23].
Tan trong 3 phần nước, 40phần alcol, thực tế không tan trong chloroform,
ether, benzene [4], [6].
Dung dịch 5% trong nước có pH từ 2,1 - 2,6 [21], [16\
Nhiệt độ nóng chảy: 186 - 192®c và bị phân hủy ở nhiệt độ nóng chảy [4],
[17].
Năng suất quay cực [dung dịch 10% trong nước] từ 20,5*^-21,5^. [4]
ở trạng thái khô, vitamin khá bền vững với không khí, dạng dung dịch thì
nhanh chóng bị oxy hóa khi có oxy không khí, đặc biệt trong môi trưòmg
kiềm.
b. Hóa tính:
- Hóa tính của vit c là hóa tính của nhóm chức lacton,của các nhóm hydroxyl,
của dây nối đôi, song quan trọng nhất là hóa tính của nhóm endinol, nhóm
này quyết định tính chất cơ bản của acid ascorbic: đó là tính acid và tính khử
[dễ bị oxy hóa].
13
- Nếu không có chất oxy hóa thì acid ascorbic khá bền vững. Dạng dung dịch
trong nước, khi có mặt của không khí thì acid ascorbic dễ dàng bị oxy hóa.
Độ bền vững của acid ascorbic trong dung dịch tăng theo sự giảm pH và sự
tăng nhiệt độ. Các tác nhân xúc tác sự oxy hóa vitamin c là ánh sáng, nhiệt
độ, kiềm và một số kim loại, đặc biệt là đồng, sắt.
- Quá trình oxy hóa acid ascorbic xảy ra ở 2 mức độ khác nhau;
+ Sự oxy hóa thuận nghịch acid ascorbic thành acid dehydroascorbic:
+ Sự oxy hóa bất thuận nghịch: vitamin c có thể oxy hóa thành các sản phẩm
không có hoạt tính và biến màu. Các sản phẩm đó là acid 2,3-dicetogluconic,
furflirol, CO2, H2O, và các sản phẩm không có hoạt tính vitamin [4].
2.3. Tác dụng của vitamin C:
- Tham gia vào chuyển hóa các chất do tính khử mạnh của nhóm endiol. Nó
có tác dụng trong hệ thống miễn dịch của cơ thể.
- Tham gia vào tổng hợp một số chất như các catecholamine, honnone vỏ
thượng thận.
- Xúc tác cho quá ttinh chuyển
chỉ có
thành
nên giúp hấp thu sắt ở tá tràng [vì
mới được hấp thu]. Do đó thiếu vitamin c sẽ gây ứiiếu máu do thiếu sắt.
- Tăng tạo interferon, làm giảm nhạy cảm của cơ thể với histamin, chống
stress nên giúp tăng sức đề kháng cho cơ thể.
- Tham gia tạo collagen, tu sửa mô trong cơ thể và một số thành phần kliác
tạo mô liên kết ở xương, răng và mạch máu. Do đó thiếu vitamin c sẽ dẫn tới
bệnh Scorbut, trong đó có sự sai sót tổng hợp collagen với biểu hiện là không
lành vết thương, vỡ mao mạch gây nhiều đốm xuất huyết, đám bầm máii,
chảy máu dưới da và niêm mạc [thường là chảy máu lợi]...
- Chống oxy hóa bằng cách trung hòa các gốc tự do sản sinh từ các phản ứng
chuyển hóa, nhờ đó bảo vệ được tínli toàn vẹn của màng tế bào [kết liợp
vitamin A, E].
14
- Acid ascorbic cũng như các chất oxy hóa khác có trong thực phẩm [atocoíerol, P-caroten] có tác dụng chống lão hóa như: chống tạo đục thủy tinh
thể ở người già, chống tạo tàn nhang.
- Tác dụng phụ: liều cao gây ỉa chảy, rối loạn đường tiêu hóa, có thể gây tăng
lắng đọng calci. Vì vậy phải thận trọng với bênh nhân có nồng độ oxalate cao
trong nước tiểu [3], [10], [11], [19], [22].
2.4. Phưong pháp định lưọng:
a. Phương pháp định lượng bằng iod:
Cân chính xác 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn.
Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,200g acid ascorbic,
cho vào bình định mức lOOml, thêm hỗn họp [bao gồm 80ml nước mới đun sôi
để nguội và lOml dung dịch acid acetic 1 M] vừa đủ tới vạch. Lắc kĩ lọc nhaiih
dung giấy lọc khô loại bỏ 20ml dịch lọc đầu, hút chính xác 50ml dịch lọc trên
thêm Iml dung dịch hồ tinh bột và định lượng bằng dung dịch iod 0,1N cho đến
khi xuất hiện màu xanh lam bền vững ít nhất trong 30s.
PTPƯ:
QHsOs + Ií i í * QH06+2HI
Iml dung dịch iod 0,1N tưong đương với 8,806 mg acid ascorbic [6]
b. Phương pháp sắc kỷ lỏng hiệu nâng cao [HPLC]
c. Phương pháp quang phổ tử ngoại
d. Phương pháp chuẩn độ thể tích:
Chuẩn độ thể tích:
Nguyên tắc chuẩn độ; acid ascorbic làm mất màu xanh của dung dịch chuẩn
độ 2, 6-dicrophenol-indophenol [4], [26].